呈盐形式的通式Ⅰ的化合物Ａ．Ｂ（Ⅰ），其中 Ａ表示存在羧基官能团的环加氧酶抑制剂； Ｂ表示通式Ⅰ↓［Ｂ］化合物 ＊＊＊ Ⅰ↓［Ｂ］ 其中 Ｒ↓［１］表示Ｈ、硝基或苯基，苯基可以视具体情况而定被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、三氟甲基、低级烷基或低级烷氧基的取代基取代； Ｒ↓［２］表示低级烷基；低级烷硫基；烷硫基烷基；视具体情况而定被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、三氟甲基、低级烷基或低级烷氧基的取代基取代的芳基；或者视具体情况而定被选自硝基、氨基、低级烷基或苯基的基团取代的氨基，其中的苯基视具体情况而定被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、三氟甲基、低级烷基或低级烷氧基的取代基取代； 并且当Ａ表示乙酰水杨酸且Ｒ↓［１］是氢原子时，Ｒ↓［２］既不是芳基、也不是苯氨基，其中的苯基视具体情况而定被取代。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及具有双重生物活性，即同时抑制一氧化氮(NO)的合成以及环加氧酶活性的新的化合物，本专利技术还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物尤其是作为NO合成酶和环加氧酶抑制剂的用途。环加氧酶抑制剂或与阿司匹林类似的药物例如乙酰水杨酸和水杨酸、甲基吲哚衍生物例如消炎痛(乙酸的DCI)和舒林酸(亚甲基]-1H-茚-3-基]乙酸的DCI)、N-苯基邻氨基苯甲酸的衍生物(甲氯灭酸盐或酯、灭酸盐或酯)、丙酸衍生物如布洛芬(对异丁基氢化阿脱酸的DCI)、萘普生、苯氧苯丙酸广泛地应用治疗炎症，并且已经证实它们作为有效的药物足以治疗炎症，但是，当剂量增加时会产生几种不希望的副作用(R.Flower，S.Moncada和J.Vane，阿司匹林类药物在治疗的药理学基础中的作用机理(Mechanism of actionof aspirin-like drugs-In the pharmacological basis of therapeutics)Goodman and Gilman，1985，29，674-715)。此外，这些化合物同时可用于急性和预防性治疗偏头痛。尽管这些药物的治疗反应经常是不完全的，并且对于某些患者来说用这些化合物治疗是不合适的，但是它们的价值是不可否定的。由于它们的抗炎和抗血小板凝集性质，这些化合物还可用于脑局部缺血模型中的血栓，产生明显消肿的效果，因此打算用于治疗和预防梗塞、震荡和脑血管疾病(W.ArmstrongRecent tends in research and treatment of stroek，SCRIP，PJBpublications，1991)。NO-合成酶抑制剂的生物活性仅仅是最近才揭示出来，并且其潜在的治疗作用尚处于研究阶段。这些物质的结构与L-精氨酸的结构类似，并且在丹麦专利3041/90中有所描述，这些物质是阻碍一氧化氮(NO)产生的抑制剂。Moncada等在1991年对当前有关NO的知识进行了回顾(S.Moncada，R.M.J.Palmer，E.A.HiggsNitric oxidephysiology，pathophysiology and pharmacology-Pharmacologicalreviews(一氧化氮生理学、病理学和药理学-药理学回顾)43，2，109-142)，并且最近由Kerwin等人进行了总结(KerwinJ.，LaneasterJ.，FeldmanP.，Nitric oxydea new paradigm for second messengers，J.Med.Chem.(1995)，第38卷，22，4343-4362)。总而言之，显然，NO为血小板、神经系统中的可溶性鸟苷酸环化酶提供了转导基质，并且在很多细胞和组织(包括巨噬细胞和中性白细胞)的免疫反应中作为效应分子。NO通过被称作NO合成酶的酶由L-精氨酸酶促产生。该酶以两种形式存在一种是组成的(内皮和神经元的组成)，另一种是可诱导的。在某些病理学中，发现NO过量产生，正如已经证实的在休克过程中发现NO过量产生，并且这已经在前面引用的专利中进行了描述。在本文中，NO合成酶抑制剂是有效地预防由疾病引起的血管疾病和死亡的药物，当其与环加氧酶抑制剂如阿司匹林、消炎痛或甲氯灭酸盐或酯联合使用时尤为如此。相同分子的两种活性成分联合的有益作用易于发生在患有其它疾病的患者中，所述疾病是例如●心血管和脑血管疾病，包括例如动脉粥样硬化、偏头痛、动脉高压、败血症性休克、局部缺血或出血引起的心或脑梗塞、局部缺血或血栓；●外周或中枢神经系统疾病，例如神经变性疾病(其中尤其是脑梗塞)、老年性痴呆包括阿尔茨海默症、亨廷顿舞蹈病、帕金森症、克罗伊茨费尔特-雅各布病、肌萎缩性侧索硬化并伴有疼痛、脑或脊髓损伤、对鸦片、酒精和引诱性物质成瘾、勃起和生殖疾病、认知疾病或脑病；●增殖和炎性疾病，例如动脉粥样硬化、肺高压、肾小球性肾炎、门静脉高压、牛皮癣、类风湿性关节炎和关节病、纤维变性、淀粉样变性、胃肠系统炎症(结肠炎、Crohn病)肺炎以及呼吸系统炎症(哮喘、窦炎)；●器官移植；●自免疫疾病和病毒疾病，例如狼疮、爱滋病、寄生虫和病毒感染、糖尿病、斑样硬化；●癌；或●所有以NO和/或环加氧酶产生或失去功用为特征的疾病。因此，本专利技术涉及通式I的化合物A.B(I)该化合物为盐的形式，其中A表示存在羧基官能团的环加氧酶抑制剂；B表示通式IB化合物 其中R1表示H、硝基或苯基，苯基可以视具体情况而定被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、三氟甲基、低级烷基或低级烷氧基的取代基取代；R2表示低级烷基；低级烷硫基；烷硫基烷基；视具体情况而定被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、三氟甲基、低级烷基或低级烷氧基的取代基取代的芳基；或者视具体情况而定被选自硝基、氨基、低级烷基或苯基的基团取代的氨基，其中的苯基视具体情况而定被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、三氟甲基、低级烷基或低级烷氧基的取代基取代；并且当A表示乙酰水杨酸且R1是氢原子时，R2既不是芳基、也不是苯氨基，其中的苯基视具体情况而定被取代。在上述定义中，术语卤素表示氟、氯、溴或碘，优选氟或氯。低级烷基优选表示含有1-6个碳原子的支链或直链烷基，尤其是含1-4个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。低级烷氧基与上述烷基相对应。优选甲氧基、乙氧基或异丙氧基。芳基表示芳族基团，由一个或几个稠环组成；每个环可以视具体情况而定含有一个或多个相同或不同选自硫、氮或氧的杂原子。芳基的实例是苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噻唑基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基和吲哚基。更具体地，本专利技术涉及如上定义的通式I化合物，其特征在于化合物A选自水杨酸类物质如水杨酸及其衍生物、消炎痛、舒林酸、灭酸盐或酯及丙酸衍生物。在水杨酸衍生物中可以提及的是通过将水杨酸例如水杨酸甲酯的羧基官能团酯化得到的化合物、通过取代水杨酸例如乙酰水杨酸的羟基得到的化合物、或通过在水杨酸例如二氟尼柳的苯基的游离位置加上取代基得到的化合物。在灭酸盐或酯中，可以提及甲灭酸、甲氯灭酸、氟芬那酸和托芬那酸。丙酸衍生物的实例是例如布洛芬、萘普生、苯氧苯丙酸、芬布芬、氟比洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬或舒洛芬。本专利技术更具体地涉及上述通式I化合物，其特征在于-A表示水杨酸、水杨酸甲酯、乙酰水杨酸、消炎痛、舒林酸、甲灭酸、甲氯灭酸或布洛芬；并且-B是上述定义的通式(IB)，其中R1表示H、硝基或苯基，苯基可以视具体情况而定被一个或多个选自氯、氟、氰基、硝基、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基的取代基取代；并且R2表示氨基、肼基、硝基氨基、甲氨基、乙氨基、甲基、乙基、甲硫基、甲硫基甲基；视具体情况而定被一个或多个选自氯、氟、氰基、硝基、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基的取代基取代的苯基；噻吩基、呋喃基或吡咯基。本专利技术更具体地涉及下文实施例中所述的化合物，特别是与下列各式对应的化合物-氨基胍水杨酸盐；-氨基胍异丁苯丙酸盐；-氨基胍消炎痛盐；-甲基胍乙酰水杨酸盐；-甲基胍水杨酸盐；-甲基胍异丁苯丙本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：P·E·查布里尔迪拉萨尼里，C·布罗奎特，
申请(专利权)人：科学研究与运用咨询公司，
类型：发明
国别省市：
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