作为环加氧酶(COX)抑制剂的三唑衍生物制造技术

可用作药物的式（Ⅰ）化合物或其盐，其中Ｒ↑［１］为由卤素、氰基、Ｎ，Ｎ－二（低级）烷基化氨基甲酰基、由卤素任意取代的苯基或杂环基团任意取代的低级烷基，或为环（低级）烷基、低级炔基或Ｎ，Ｎ－二（低级）烷基化氨基甲酰基；Ｒ↑［２］为低级烷基、低级烷氧基、氰基或１Ｈ－吡咯－１－基；Ｒ↑［３］为低级烷基、低级烷氧基或氰基；Ｘ为Ｏ、Ｓ、ＳＯ或ＳＯ↓［２］；Ｙ和Ｚ各自为ＣＨ或Ｎ；而ｍ是０或１。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及具有药理学活性的三唑化合物、它们的制备方法以及含有所述化合物的药用组合物。
技术介绍
已知有两种环加氧酶同工酶存在，环加氧酶-I(COX-I)和环加氧酶-II(COX-II)(Proc.Nat.Acad.Sci.USA 88，2692-2696(1991))。传统的非甾体类抗炎化合物(NSAIDs)具有COX-I和COX-II两者的抑制活性(J.Biol.Chem.，268，6610-6614(1993)，等)。因此，其治疗学的应用具有对胃肠道的副作用，如出血、糜烂、胃和肠溃疡等。有报导选择性抑制COX-II可表现出与常规NSAIDs相似的抗炎和镇痛活性，但却有较低的某些胃肠副作用的发生率(Proc.Nat.Acad.Sci.USA 91，3228-3232(1994))。据此，已制备了多种选择性COX-II抑制剂。然而，有报导这些“选择性COX-II抑制剂”可出现某些对肾脏的副作用和/或对急性疼痛效用不足。而且，一些化合物如SC-506、莫苯唑酸等具有一定的选择性抑制COX-I的活性。WO98/57910显示某些化合物具有这种活性。然而，由于其胃肠道紊乱，其选择性抑制COX-I似乎并不足以将它们用作临床上可接受的和令人满意的镇痛剂。WO02/055502显示某些吡啶衍生物具有环加氧酶抑制活性，尤其是环加氧酶-I抑制活性。并且WO99/51580显示某些三唑衍生物具有抑制细胞因子产生的活性。本专利技术的公开本专利技术涉及具有药用活性如环加氧酶(以下描述为COX)抑制活性的三唑化合物、其制备方法、含有所述化合物的药用组合物以及它们的用途。因此，本专利技术的目的之一是提供具有COX抑制活性的三唑化合物。本专利技术的另一目的是提供所述三唑化合物的制备方法。本专利技术的又一目的是提供含有作为活性成分的三唑化合物的药用组合物。本专利技术的再一目的是提供三唑化合物在制备用于治疗或预防各种疾病的药物中的用途。本专利技术的新的三唑化合物或其盐可由以下通式(I)表示 其中R1为由下列基团任选取代的低级烷基卤素、氰基、N，N-二(低级)烷基氨基甲酰基、由卤素任选取代的苯基或杂环基团，或为环(低级)烷基、低级炔基，或N，N-二(低级)烷基氨基甲酰基；R2为低级烷基、低级烷氧基、氰基或1H-吡咯-1-基；R3为低级烷基、低级烷氧基或氰基； X为O、S、SO或SO2；Y和Z各自为CH或N；和m是0或1。本专利技术的目的化合物(I)可通过下述方法制备方法(1) 方法(2) 方法(3) 方法(4) 方法(5) 在上述方法中，R1、R2、R3、X、Y、Z和m分别如前述所定义，及X1为O或S，和L1、L2和L3各自为离去基团。式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)的化合物可含有一个或多个不对称中心，它们由此能够以对映体或非对映异构体存在。本专利技术包括了混合的和分离的各单个异构体两者。式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)的化合物也可以以互变异构的形式存在，而本专利技术包括了混合的和分离的各单个互变异构体两者。式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(1f)的化合物及其盐可以是溶剂合物的形式，所述形式包括在本专利技术的范围内。所述溶合物优选包括水合物和乙醇化物。式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)化合物的放射标记的衍生物也包括在本专利技术的范围内，所述衍生物适用于生物学研究。在本说明书的上述及接下来的描述中，包括在本专利技术范围内的不同定义的合适的实例将在下文中进行详细解释。除非另外规定，术语“低级”旨在表示具有1到6个碳原子的基团。合适的“低级烷基”，和在术语“低级烷氧基”中的低级烷基部分可以是直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔-丁基、戊基、己基等，其中优选的烷基为甲基或二甲基。合适的低级烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基、己氧基等，其中优选的烷氧基为甲氧基。合适的“卤素”可以为氟基、氯基、溴基或碘基等，其中优选的卤素为氟基。合适的“由卤素替代的低级烷基”可以是由一个或多个卤原子取代的低级烷基，如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、溴甲基、二溴甲基、三溴甲基、氟乙基、氯乙基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基、2，2，3，3，3-五氟乙基、氟丙基、氟丁基、氟己基等。而其中优选卤素-取代的C1-C2烷基。更优选氟-取代的甲基，且最优选三氟甲基或2，2，2-三氟乙基。合适的“环(低级)烷基”可包括3到8-元环烷基如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等，优选具有5到7个碳原子的基团。合适的“N，N-二(低级)烷基氨基甲酰基”可以是在氮原子上由相同的或不同的上述低级烷基取代的氨基甲酰基，如二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、二丙基氨基甲酰基、二异丙基氨基甲酰基等。优选二(C1-C4)氨基甲酰基，更优选二(C1-C2烷基)氨基甲酰基。合适的“杂环基团”可以是含有至少一个杂-原子如氧、硫、氮原子等的饱和的或不饱和的、单环的或多环的杂环基团。并且，特别优选的杂环基团可以是例如3到8-元不饱和的杂环基团，更优选含1到4个氮原子的5或6-元的杂单环基团，例如，吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基及其N-氧化物、二氢吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、四氢哒嗪基(如2，3，4，5-四氢哒嗪基等)、三唑基(如4H-1，2，4-三唑基、1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基等)、四唑基(如1H-四唑基、2H-四唑基等)等；含1到4个氮原子的3到8-元(更优选5到6-元)的饱和的杂环基团，例如吡咯烷基、咪唑啉基、哌啶基、哌嗪基等；含1到4个氮原子的稠合的不饱和杂环基团，例如，吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、吲嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑基等；含1到2个氧原子和1到3个氮原子的3到8-元(更优选5或6-元)的不饱和杂单环基团，例如，噁唑基、异噁唑基(如3-异噁唑基)、噁二唑基(如1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基等)等；含1到2个氧原子和1到3个氮原子的3到8-元(更优选5或6-元)的饱和杂单环基团，例如，吗啉基、悉尼酮基等；含1到2个氧原子和1到3个氮原子的稠合的不饱和杂环基团，例如，苯并噁唑基、苯并噁二唑基等；含1到2个硫原子和1到3个氮原子的3到8-元(更优选5或6-元)的不饱和杂单环基团，例如，噻唑基(如1，3-噻唑基)、异噻唑基、噻二唑基(如1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基等)、二氢噻嗪基等；含1到2个硫原子和1到3个氮原子的3到8-元(更优选5或6-元)的饱和杂单环基团，例如，噻唑烷基等；含1到2个硫原子的3到8-元(更优选5或6-元)的不饱和杂单环基团，例如，噻吩基、二氢二硫杂环己二烯基(dithiinyl)、二氢二亚硫酰基等；含1到2个硫原子和1到3个氮原子的稠合的不饱和杂环基团，例如，苯并噻唑基、苯并噻二唑基等；含1个氧原子的3到8-元(更优选5或6-元)的不饱和杂单环基团，例如，呋喃基等；含1个氧原子和1到2个硫原本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（Ⅰ）化合物或其盐：＊＊＊（Ⅰ）其中Ｒ↑［１］为由下列基团任选取代的低级烷基：卤素、氰基、Ｎ，Ｎ－二（低级）烷基氨基甲酰基、由卤素任选取代的苯基，或杂环基团，或为环（低级）烷基、 低级炔基，或Ｎ，Ｎ－二（低级）烷基氨基甲酰基；Ｒ↑［２］为低级烷基、低级烷氧基、氰基或１Ｈ－吡咯－１－基；Ｒ↑［３］为低级烷基、低级烷氧基或氰基；Ｘ为Ｏ、Ｓ、ＳＯ或ＳＯ↓［２］；Ｙ和Ｚ各自为ＣＨ或 Ｎ；和ｍ是０或１。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：青木敏，中川俊哉，小西信清，中村克哉，大森浩喜，洼田有克，桥本典夫，
申请(专利权)人：安斯泰来制药有限公司，
类型：发明
国别省市：JP[日本]