本发明专利技术公开了具有结构式（Ⅰ）的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ｒ是任选被取代的苯基或杂芳基、环烯基、－Ｃ（＝ＣＨ↓［２］）ＣＨ↓［３］、－Ｃ↑［０］Ｃ－ＣＨ↓［３］、－ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ↓［３］）↓［２］，Ｘ是亚烷基、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ↓［２］－或－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［２］）ＣＨ↓［２］－；Ｙ是－Ｎ（Ｒ↑［２］）ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］Ｎ（Ｒ↑［３］）－、－ＯＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］Ｎ（Ｒ↑［２］）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＨ↓［２］Ｓ－、－（ＣＨ↓［２］）↓［２］－Ｎ（Ｒ↑［２］）－、或任选被取代的二价杂芳基、哌啶基或哌嗪基；和Ｚ是任选被取代的苯基、苯基烷基或杂芳基、二苯基甲基或Ｒ↑［６］－Ｃ（Ｏ）－；或当Ｙ是式（Ⅱ）时，Ｚ也是Ｒ↑［６］－ＳＯ↓［２］－、Ｒ↑［７］－Ｎ（Ｒ↑［８］）－Ｃ（Ｏ）－、Ｒ↑［７］－Ｎ（Ｒ↑［８］）－Ｃ（Ｓ）－或Ｒ↑［６］ＯＣ（Ｏ）－；或当Ｙ是４－哌啶基时，Ｚ可以是苯基氨基或吡啶基氨基；或者Ｚ和Ｙ一起是取代的哌啶基、取代的吡咯烷基或取代的苯基；Ｒ↑［１４］是Ｈ、卤素或任选被取代的烷基；和Ｑ、Ｑ↑［１］、ｍ、ｎ、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］如说明书中所定义；公开了在治疗帕金森病中的用途，其可单独使用或组合以治疗帕金森病的其他作用物、以及包含它们的医药组合物。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
,3－e),1,2,4－三唑并(1,5－c)嘧啶类化合物作为腺苷a的制作方法
本专利技术是有关经取代之5-氨基-咪唑并(imidazdo)--1，2，4-三唑并嘧啶腺苷A2a受体拮抗剂，该化合物在治疗中枢神经系统疾病中的用途，特别是帕金森病，及含有该化合物之医药组合物。腺苷已知是许多生理功能的内源性调控剂。在心血管系统水平，腺苷是一种强的血管扩张剂及心脏抑制剂。在中枢神经系统，腺苷可诱生镇静，解焦虑及抗癫痫作用。在呼吸系统，腺苷可诱生支气管收缩作用。在肾脏水平，其展现出二相作用，在低浓度时诱生支气管收缩作用及在高剂量下之血管扩张作用。腺苷可在脂质细胞上充作脂质溶解抑制剂，及在血小板上充作抗凝集作用。腺苷作用系经由与不同的膜特异受体交互作用而调介，其属于与G蛋白质偶合之受体族。生化及药理研究，加上在分子生物学上之进展，已可鉴定出至少四种腺苷受体亚型A1，A2a，A2b及A3。A1及A3具高亲和力，可抑制酵素腺苷酸环化酶之活性，且A2a及A2b具低亲和力，可刺激相同酵素之活性。可如拮抗剂般与A1，A2a，A2b及A3受体交互作用之腺苷同系物也已鉴定出来。A2a受体之选择性拮抗剂特别具有药理兴趣，因其副作用较低。在中枢神经系统中，A2a拮抗剂具有抗抑郁特性，且可刺激认知力功能。而且，数据已显示A2a受体以高密度存在於基础神经节，已知在移动之控制上十分重要。因此，A2a拮抗剂可改进因神经退化性疾病所致之运动损伤，如巴金森氏病，老年性痴呆如阿尔茨海默氏症，及器质性之精神病。已发现某些与黄嘌呤有关之化合物是A1受体的选择性拮抗剂，且黄嘌呤及非黄嘌呤化合物已发现与不同程度之A2a有高的A2a亲和力，相对於A1选择性。先前已揭示在7-位置上有不同取代作用之三唑并-嘧啶腺苷A2a受体拮抗剂，如在WO 95/01356；US 5,565,460；WO97/05138；WO 98/52568及US临时申请60/334,342。吡唑并-取代之三唑并-嘧啶腺苷A2a受体拮抗剂揭示於WO 01/92264。专利技术要点本专利技术涉及下列结构式I所代表的化合物， 或其药学上可接受之盐，其中R是R1-杂芳基，R10-苯基，C4-C6环烯基，-C(＝CH2)CH3，-C≡C-CH3，-C≡C-CH2-OR2，-CH＝C(CH3)2， 或 X是C1-C6亚烷基，-C(O)CH2-或-C(O)N(R2)CH2-；Y是-N(R2)CH2CH2N(R3)-，-OCH2CH2N(R2)-，-O-，-S-，-CH2S-，-(CH2)2-3-N(R2)-，R5-二价杂芳基， 或 及Z是R5-苯基，R5-苯基(C1-C6)烷基，R5-杂芳基，R5-二环杂芳基，R5-苯并稠合的杂芳基，二苯基甲基或R6-C(O)-；或当Y是 Z也是R6-SO2-，R7-N(R8)-C(O)-，R7-N(R8)-C(S)-或R6OC(O)-；或当Q是 Z也是苯基氨基或吡啶基氨基；或Z及Y一起是 或Y及Z一起形成哌啶基或吡咯烷基环稠合至单环或二环芳基或单环或二环杂芳基环，其中X粘附至哌啶基或吡咯烷基环之N原子；R1是1至3个取代基，其独立选自氢，C1-C6烷基，-CF3，卤素，-NO2，-NR12R13，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，C1-C6烷基亚磺酰基，C1-C6烷基磺酰基，-COOR7或-C(O)NR2R3；R2及R3独立选自氢及C1-C6烷基；m及n独立地为2-3；p及q独立地为0-2；Q及Q1独立选自下列基团 和 限制条件为Q及Q1至少一个是 或 R4是1-2个取代基，其独立选自下列基团氢，C1-C6烷基，R1-芳基及R1-杂芳基，或二个R4取代基在相同碳上可形成＝0；R5是1至5个取代基，其独立选自下列基团氢，卤素，C1-C6烷基，羟基，C1-C6烷氧基，-CN，二-((C1-C6)烷基)氨基，-CF3，-OCF3，乙酰基，-NO2，羟基(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)-烷氧基(C1-C6)烷氧基，二-((C1-C6)-烷氧基)(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)-烷氧基(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)-烷氧基，羧基(C1-C6)-烷氧基，(C1-C6)-烷氧羰基(C1-C6)烷氧基，(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷氧基，二-((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷氧基，吗啉基，(C1-C6)烷基-SO2-，(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷氧基，四氢吡喃基氧基，(C1-C6)烷基羰基(C1-C6)-烷氧基，(C1-C6)-烷氧羰基，(C1-C6)烷基羰基氧基(C1-C6)-烷氧基，-SO2NH2，苯氧基， (R2O)2-P(O)-CH2-O-及(R2O)2-P(O)-；或相邻的R5取代基一起为-O-CH2-O-，-O-CH2CH2-O-，-O-CF2-O-或-O-CF2CF2-O-及与和之粘附之碳原子一起形成环；R6是(C1-C6)烷基，R5-苯基，R5-苯基(C1-C6)烷基，噻吩基，吡啶基，(C3-C6)-环烷基，(C1-C6)烷基-OC(O)-NH-(C1-C6)烷基，二-((C1-C6)烷基)氨甲基，或(C1-C6)烷基 R7是(C1-C6)烷基，R5-苯基或R5-苯基(C1-C6)烷基；R8是氢或C1-C6烷基；或R7及R8一起为-(CH2)p-A-(CH2)q，其中p及q独立地是2或3，且A是一键，-CH2-，-S-或-O-，且可与和之粘附之氮形成一环；R9是1-2个取代基，其独立选自下列基团氢，C1-C6烷基，羟基，C1-C6烷氧基，卤素，-CF3，及(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷氧基；R10是1至5个取代基，其独立选自下列基团氢，卤素，C1-C6烷基，羟基，C1-C6烷氧基，-CN，-NH2，C1-C6烷基氨基，二-((C1-C6)烷基)氨基，-CF3，-OCF3，-S(O)0-2(C1-C6)烷基及-CH2-SO2-苯基；R11是H，C1-C6烷基，苯基，苄基，C2-C6烯基，C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基，二-((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基，吡咯烷基(C1-C6)烷基或哌啶子基(C1-C6)烷基；R12是H或C1-C6烷基；R13是H，(C1-C6)烷基-C(O)-，或(C1-C6)烷基-SO2-；R14是H，卤素，C1-C6烷基，羟基(C1-C6)烷基，C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基，硫(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷硫基(C1-C6)烷基或NR2R3-(C1-C6)烷基；且R15是H，卤素，C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。本专利技术另一方面是一种医药组合物，其含有治疗有效剂量之式I化合物，於药学上可接受之载体中。本专利技术又另一方面是治疗中枢神经系统疾病之方法，如抑郁，认识力疾病及神经退化性疾病，如帕金森病，老年性疾呆或器质性精神病，或中风，此方法包括对需此疗法之哺乳动物给药式I化合物。特别地，本专利技术涉及治疗帕金森病的方法，其包含给需要所述治疗的哺乳动物给药式I化合物。本专利技术又另一方面是利用式I化合物组合以治疗帕金森病的一种或多种作用物，以治疗帕金森病之方法，此类作用物包括如多巴胺；多巴胺能激动剂；B型单胺氧化酶(MAO-B)之抑制剂；DOPA脱羧酶抑制剂(本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种下列结构式所代表之化合物＊＊＊Ⅰ或其药学上可接受之盐，其中Ｒ是Ｒ↑［１］－杂芳基，Ｒ↑［１０］－苯基，Ｃ↓［４］－Ｃ↓［６］环烯基，－Ｃ（＝ＣＨ↓［２］）ＣＨ↓［３］，－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ↓［３］，－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ↓ ［２］－ＯＲ↑［２］，－ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ↓［３］）↓［２］，＊＊＊或＊＊＊；Ｘ是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］亚烷基，－Ｃ（Ｏ）ＣＨ↓［２］－或－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［２］）ＣＨ↓［２］－；Ｙ是－Ｎ（Ｒ↑［２］）ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］Ｎ （Ｒ↑［３］）－，－ＯＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］Ｎ（Ｒ↑［２］）－，－Ｏ－，－Ｓ－，－ＣＨ↓［２］Ｓ－，－（ＣＨ↓［２］）↓［２－３］－Ｎ（Ｒ↑［２］）－，Ｒ↑［５］－二价杂芳基，＊＊＊，＊＊＊或＊＊＊且Ｚ是Ｒ↑［５］ －苯基，Ｒ↑［５］－苯基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，Ｒ↑［５］－杂芳基，Ｒ↑［５］－二环杂芳基，Ｒ↑［５］－苯并稠合的杂芳基，二苯基甲基或Ｒ↑［６］－Ｃ（Ｏ）－；或当Ｙ是＊＊＊Ｚ也是Ｒ↑［６］－ＳＯ↓［２］－，Ｒ ↑［７］－Ｎ（Ｒ↑［８］）－Ｃ（Ｏ）－，Ｒ↑［７］－Ｎ（Ｒ↑［８］）－Ｃ（Ｓ）－或Ｒ↑［６］ＯＣ（Ｏ）－；或当Ｑ是－＊－，Ｚ也是苯基氨基或吡啶基氨基；或Ｚ及Ｙ一起是＊＊＊或Ｙ及Ｚ一起形成哌啶基或吡咯烷基环稠合 至单环或二环芳基或单环或二环杂芳基环，其中Ｘ粘附至哌啶基或吡咯烷基环之Ｎ原子上；Ｒ↑［１］是１至３个取代基，其独立选自氢，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基，－ＣＦ↓［３］，卤素，－ＮＯ↓［２］，－ＮＲ↑［１２］Ｒ↑［１３］，Ｃ↓［１］－ Ｃ↓［６］烷氧基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷硫基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基亚磺酰基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基磺酰基，－ＣＯＯＲ↑［７］或－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］；Ｒ↑［２］及Ｒ↑［３］独立选自由氢及Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷 基所组成之群；ｍ及ｎ是独立为２－３；ｐ及ｑ是独立为０－２；Ｑ及Ｑ↑［１］是独立选自由下列所组成之群：＊＊＊和＊＊＊限制条件为Ｑ及Ｑ↑［１］至少一个是－＊－或－＊－；Ｒ↑［４］是１－２个取代基， 其独立选自由氢，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，Ｒ↑［１］－芳基及Ｒ↑［１］－杂芳基所组成之群，或二个Ｒ↑［４］取代基在相同碳上可...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：D图尔施安，LS西尔弗曼，JJ马塔西，EY基谢戈夫，JP卡德维尔，
申请(专利权)人：先灵公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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