作为黑素皮质素受体调节剂的1,2,4-噻二唑衍生物制造技术

本发明专利技术涉及用作黑素皮质素受体的激动剂或拮抗剂的新的式（Ⅰ）的１，２，４－噻二唑－２－鎓衍生物，其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］和Ｒ↑［４］是含环的基团；Ｒ↑［３］为Ｈ、烷基、链烯基或炔基。更具体地讲，本发明专利技术的化合物用于治疗代谢性疾病、ＣＮＳ病和皮肤病。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术提供新的1，2，4-噻二唑-2-鎓衍生物，该类衍生物用于治疗由黑素皮质素受体介导的疾病。更具体地讲，本专利技术的化合物用于治疗代谢性疾病、CNS病和皮肤病，例如肥胖症、口服葡萄糖耐受性受损、血糖水平升高、II型糖尿病、X综合征、糖尿病性视网膜病、急性神经变性性疾病、慢性神经变性性疾病、神经丛病、男性勃起功能障碍、干眼病、痤疮、皮肤干燥、皮肤老化、脂溢性皮炎、酒渣鼻、耳垢过量、睑板腺炎、假毛囊炎、酵母菌感染、头皮脂溢性皮炎、化脓性汗腺炎(hiradenitis suppurativa)、眼部红斑痤疮和汗腺炎。
技术介绍
黑素皮质素是由阿片促黑激素皮质素原(POMC)产生的神经肽，它最广泛地表达于下丘脑弓状核、垂体叶和脑干的孤束核中这类肽包括ACTH、α-MSH、β-MSH、γ1-3-MSH和合成类似物NDP-αMSH(Wikberg，J E S，Melanocortin receptorsnew opportunities indrug discovery，Exp.Opin.Ther.Patents，2000，11(1)，61-76)。这些肽与五种类型的黑素皮质素受体(MC1-MC5)相结合，这些受体是全都正调节腺苷酸环化酶的G-蛋白偶合受体。MC4和MC5受体广泛分布于大脑和脊髓中，而MC3受体主要存在于下丘脑中。所述MC4受体被αMSH选择性地激活，并且可在Neuro 2A细胞中诱发轴突分枝。(Adan R.A.H.等.，Molecular BrianResearch，1996，36，第37-44页；Mounjoy，K.G.，Mortud，M.T.，Low，M.J.，Simerly，R.B.和Cone，R.D.，Mol.Endocrinol.，1994，8，第1298-1308页)。ACHT是比αMSH效果更差的MC4受体的激活剂(Adan，R.A.H.等，Cone，R.D.，Burbach，J.P.H.和Gispen，W.H.，mol.Pharmacol.，1994，46，第1182-1190页)。MC5受体按如下强度顺序被激活NDP≈α-MSH＞ACHT(1-24)≥αMSH ACHT(1-39)＝βMSH＞＞γMSH(The Melanocortin Receptors，Cone，R.D.，Editor，HumanPress Inc.，Totowa，N.J.，2000，Chen，W.，第449-472页)。在所有动物中，对大鼠坐骨神经挤压模型的研究已经表明，α-MSH能增加轴突分枝，且就所述ACTH衍生的肽的最大效果而言，它显著地促进神经未梢分支、增大终板面积和周长。。此外，通过应用α-MSH和其它黑素皮质素可缩短神经损伤后运动功能的恢复。通过基因靶向使小鼠MC4受体失活而使小鼠变得肥胖，这表明所述MC4受体涉及到食物摄取。各种MC4肽激动剂抑制刺小鼠(agouti mice)的食物摄取行为的报告证实了这一点。。α-MSH诱发大鼠的梳理行为，但其意义不明确并且它可能不通过MC4受体的调节。现也清楚黑素皮质素α-MSH和ACTH分别具有刺激色素沉着和肾上腺糖皮质激素分泌的能力。黑素皮质素(尤其是αMSH)调节皮脂腺活性(一种具有全泌性分泌类型的外泌性腺体)的作用最初见于大鼠中。更具体地讲，所述研究表明，垂体的中叶(它产生POMC肽)的去除导致皮脂生成量减少，但用αMSH进行替代疗法后能完全恢复至正常水平(Thody，A.J.和Shuster，Nature，237，346-347，1972)。在全部垂体切除术后的大鼠的研究中，用αMSH治疗导致皮脂生成量增加，尽管只在用αMSH和睾酮联合治疗后才能达到皮脂生成的完全恢复(Thody，A.J.，Shuster，S.，J.Endocr.64，503-510，1975；Ebling，F.J.，Ebling，E.，Randall，V和Skinner，J.，J.Endocr.66，407-412，1975)。对去除MC5受体的剔除小鼠的观察发现，由于皮脂生成的减少，其在厌水性和热调节试验上表现出严重的缺陷(Chen，W.Kelly，M.A.，Opitz-Araya，X.，Thomas，R.E.，Low，M.J.和Cone，R.，Cell，91，788-798，1997)。已知MC5受体表达于人体皮脂腺中，并可能与人体皮脂合成的调节有关。人MC5-R已被克隆和鉴定(Chhajlani，V.，Muceniece，R.，Wikberg，JES.，Biochem.Biophys.Res.Commun.195，866-873，1993)。而且，MC5-R m RNA在人体皮脂腺的存在已通过RT-PCR证明，并且通过免疫组织化学和蛋白印迹分析已检测出所述蛋白(Thiboutot，D.，Sivarajah，Gililand，K.，Cong，Z.和Clawson，G.，J.Invest.Dermatol.115(4)，614-619，2000)。人体皮脂的组成不同于其它哺乳动物。人体皮脂中主要的脂类是甘油三酯、蜡酯和角鲨烯(Greene，R.S.，Downing，D.T.，Poci，P.E.，Strauss，J.S.，JID 54，240-247，1970)。例如，除水獭和海狸外，许多哺乳动物中都没有发现角鲨烯。人体皮脂的主要成份甘油三酯极少出现在其它动物种类中，且在许多动物(例如猩猩)中完全不存在(Thody，A.J.，Shuster，S.，Physiolog.Rev.69，383-415，1989)。而且，黑素皮质素对细胞的作用根据种类不同而不同。例如，αMSH(EC50＝3.7nM)和ACTH(EC50＝16.4nM)都是兔子脂肪细胞的有效脂解剂，而在大鼠中只有ACTH(EC50＝1.34nM)具有有效的脂解活性(Ramachadran，J.，Lee，V.，428，339-346，1987；Richter，W.O.，Schwandt，P.，Neuropeptides 9，59-74，1987)。尽管对啮齿类动物和兔子有脂解活性，但ACTH对分离出的人体和非人类灵长目动物的脂肪细胞的脂解却效果甚微，即使浓度高达1μM也是如此(Ng，T.B.ComparativeBiochem.97，441-446，1990)。因此，确定黑素皮质素及其受体在动物皮脂模型系统中的作用并非必然地预见到其对人体皮脂调节的作用。最近，Basu等在WIPO公布号WO99/55679中公开了异喹啉衍生物(小分子非肽化合物)，它们对MC1和MC4受体表现出低微摩尔的亲和力，能减少由花生四烯酸诱发的皮炎并能减少体重和食物摄取。Nargund等在WIPO公布号WO99/64002中公开了作为黑素皮质素激动剂的螺哌啶衍生物，它们可用于治疗诸如肥胖症、糖尿病和性功能障碍的疾病和病症。因此，目前存在一种对黑素皮质素受体，更具体地讲，对黑素皮质素-3、黑素皮质素-4和/或黑素皮质素-5受体的小分子调节剂的需求。专利技术概要本专利技术涉及通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐， 其中R1选自芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、环烷基和环烷基-烷基；其中所述芳基、芳烷基、杂芳本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（Ⅰ）的化合物及其药学上可接受的盐，＊＊＊（Ⅰ）其中Ｒ↑［１］选自芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基－烷基、杂环烷基、杂环烷基－烷基、环烷基和环烷基－烷基；其中所述芳基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基、杂环烷基－烷基或 环烷基任选被一个或多个独立地选自卤素、羟基、烷基、烷氧基；卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基或二（烷基）氨基的取代基取代；Ｒ↑［２］选自芳基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基和环烷基－烷基，其中所述芳基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基或环烷基任 选被一个或多个独立地选自卤素、羟基、烷基、烷氧基；卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基或二（烷基）氨基的取代基取代；Ｒ↑［３］选自氢、烷基、链烯基和炔基；其中所述链烯基的双键或所述炔基的三键与连接点离开至少一个碳原子；Ｒ↑［ ４］选自芳基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基和环烷基－烷基；其中所述芳基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基或环烷基任选被一个或多个独立地选自卤素、羟基、烷基、烷氧基；卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基或二（烷基）氨基的取代基取代；Ｘ↑［－］选自 溴、氯、碘、乙酸根、苯甲酸根、柠檬酸根、乳酸根、苹果酸根、硝酸根、磷酸根、二磷酸根、琥珀酸根、硫酸根、酒石酸根和甲苯磺酸根；前提是当Ｒ↑［１］为苯基、氯代苯基或苄基，Ｒ↑［２］为苯基或苯并噻吩基和Ｒ↑［４］为苯基或芳烷基时，则Ｒ↑［ ３］选自烷基、链烯基和炔基；其中所述链烯基的双键或所述炔基的三键与连接点离开至少一个碳原子；另外的前提是，当Ｒ↑［１］为苄基或甲基苯基，Ｒ↑［２］为苯基或甲基苯基和Ｒ↑［４］为甲基苯基或４－甲氧基苯基时，则Ｒ↑［３］选自烷基、链烯基 和炔基；其中所述链烯基的双键或所述炔基的三键与连接点离开至少一个碳原子；另外的前提是，当Ｒ↑［１］为苯基，Ｒ↑［２］为苯基和Ｒ↑［４］为苯基时，则Ｒ↑［３］选自Ｃ↓［３－８］烷基、链烯基和炔基；其中所述链烯基的双键或所述炔基的三键与 连接点离开至少一个碳原子。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：M埃辛格尔，LJ费茨帕特里克，DH李，K潘，C普拉塔萨拉曼，AB雷茨，VL史密斯斯温托斯基，B赵，
申请(专利权)人：奥索麦克尼尔药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]