作为用于治疗神经变性疾病的神经源性药的吡啶并[4，3-B]吡嗪-2-甲酰胺制造技术

本发明专利技术涉及通式(I)的化合物，其中R1是氢；R2是氢、低级烷基、苄基、被羟基取代的低级烷基或是任选地被氰基取代的环烷基；或R1和R2与它们连接的N原子一起形成杂环烷基，所述杂环烷基任选地含有另外的N、O或S环原子，并且任选地被羟基取代；R3是卤素、任选地被以下基团取代的苯基：一个以上卤素、氰基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基或被羟基取代的低级烷基，或是任选地被低级烷基或卤素取代的杂芳基，或是3，6‑二氢‑吡喃‑4‑基，或是任选地被一个以上卤素取代的哌啶‑1‑基；或涉及其药用酸加成盐、外消旋混合物或其相应对映异构体和/或光学异构体。式I的化合物可以用于治疗精神分裂症、强迫型人格障碍、抑郁症、双相型精神障碍、焦虑症、正常衰老、癫痫、视网膜变性、创伤性脑损伤、脊髓损伤、创伤后精神紧张性障碍、惊恐症、帕金森病、痴呆、阿尔茨海默病、认知损害、化疗引起的认知功能障碍、唐氏综合征、自闭症谱系障碍、听力损失、耳鸣、脊髓小脑性共济失调、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、亨廷顿病、中风、放射治疗、慢性应激、选自酒精、阿片制剂、去氧麻黄碱、苯环利定和可卡因的神经活性药物的滥用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为用于治疗神经变性疾病的神经源性药的吡啶并[4，3-B]吡嗪-2-甲酰胺本专利技术涉及通式I的化合物其中R1是氢；R2是氢、低级烷基、苄基、被羟基取代的低级烷基或是任选地被氰基取代的环烷基；或R1和R2与它们连接的N原子一起形成杂环烷基，所述杂环烷基任选地含有另外的N，O或S环原子，并且任选地羟基取代；R3是卤素、任选地被以下基团取代的苯基：一个以上卤素、氰基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基或被羟基取代的低级烷基，或是任选地被低级烷基或卤素取代的杂芳基，或是3，6-二氢-吡喃-4-基，或是任选地被一个以上卤素取代的哌啶-1-基；或其药用酸加成盐、外消旋混合物或其相应对映异构体和/或光学异构体。现在已经显示，本专利技术的化合物刺激从神经干细胞(NSC)的神经发生。神经发生在发育过程中和成人脑中发生。概念上，该神经发生过程可以分为四个步骤：(i)NSC的增殖；(ii)NSC的神经元命运决定；(iii)新的神经元的存活和成熟；和(iv)新神经元功能性整合入神经元网络。成人神经发生是整个生命中成人脑中发生的发育过程，借此，新的功能神经元从成人神经干细胞产生。在生理条件下组成型成人神经发生主要发生在两个“神经源性的”脑区域，1)海马齿状回中的亚颗粒区(SGZ)，在那里产生新的齿状颗粒细胞，2)侧脑室的亚脑室区(SVZ)，在那里新的神经元产生并且随后通过嘴侧迁移流(RMS)迁移至嗅球，从而成为中间神经元。广泛的证据提示，海马的成人神经发生在认知和情绪状态中发挥重要作用，尽管精确的功能仍然难以描述。已经主张，相对小量的新生颗粒神经元可以影响整个脑功能，因为它们使齿状回内的很多中间神经元受神经支配，其每个抑制数百个成熟颗粒细胞，导致神经发生依赖性的反馈抑制。与低激发阈值联合，所述新生神经元针对环境中非常细微的变化引发响应。该过程中的失调可以在行为上表明与精神疾病相关的模式分离上的短缺。例如，成人海马的神经发生与认知和情感能力相关，例如，体育锻炼，暴露于丰富的外界环境和典型的抗抑郁药并发地促进成人海马神经发生和认知和/或情绪状态，同时慢性应激(chronicstress)，抑郁症，睡眠剥夺和衰老减少成人神经发生并且与负面的认知和/或情绪状态相关(Neuron70，2011年5月26日，pp582-588和pp687-702；WO2008/046072)。令人关注的是，抗抑郁药促进海马成人神经发生并且其对某些行为的影响需要刺激神经发生。通常相信，在其它成人CNS区域中的神经发生在正常生理条件下是非常有限的，但在损伤诸如中风(stroke)，和中枢和外周脑损伤之后可以被诱导。因此，据信，成人神经发生的刺激代表了用于正常衰老、尤其是用于多种神经变性疾病和神经精神疾病的神经再生治疗靶点，所述神经变性疾病和神经精神疾病包括精神分裂症(schizophrenia)，强迫型人格障碍(obsessive-compulsivepersonalitydisorder)，重度抑郁症(majordepression)，双相型精神障碍(bipolardisorders)，焦虑症(anxietydisorders)，癫痫(epilepsy)，视网膜变性(retinaldegeneration)，创伤性脑损伤(traumaticbraininjury)，脊髓损伤(spinalcordinjury)，创伤后精神紧张性障碍(post-traumaticstressdisorder)，惊恐症(panicdisorder)，帕金森病(Parkinson’sdisease)，痴呆(dementia)，阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease)，轻度认知损害(mildcognitiveimpairment)，化疗引起的认知功能障碍(chemotherapy-inducedcognitivedysfunction)(″化疗后大脑(chemobrain)″)，唐氏综合征(Downsyndrome)，自闭症谱系障碍(autismspectrumdisorders)，听力损失(hearingloss)(Neuroscience，167(2010)1216-1226；NatureMedicine，第11卷，第3期，(2005)，271-276)耳鸣(tinnitus)，脊髓小脑性共济失调(spinocerebellarataxia)，肌萎缩侧索硬化(amyotrophiclateralsclerosis)，多发性硬化(multiplesclerosis)，亨廷顿病(Huntington’sdisease)，中风(stroke)，和由放射治疗(radiationtherapy)，慢性应激(chronicstress)，或神经活性药物如酒精、阿片制剂、去氧麻黄碱、苯环利定和可卡因的滥用导致的失调(US2012/0022096)。成人神经发生的刺激也代表用于以下治疗靶点：视神经病变(S.Isenmann，A.Kretz，A.Cellerino，ProgressinRetinalandEyeResearch，22，(2003)483)和黄斑变性(G.Landa，O.Butovsky，J.Shoshani，M.Schwartz，A.Pollack，CurrentEyeResearch33，(2008)1011)。因此，化学刺激成人神经发生提供新的再生手段和机会，以开发用于治疗神经系统疾病和神经精神障碍的新药。因此，本专利技术的目的是鉴定调节神经发生的化合物。已经发现，式I的化合物在该区域有活性并且它们可以因此用于治疗精神分裂症(schizophrenia)、强迫型人格障碍(obsessive-compulsivepersonalitydisorder)、抑郁症(depression)、双相型精神障碍(bipolardisorders)、焦虑症(anxietydisorders)、正常衰老、癫痫(epilepsy)、视网膜变性(retinaldegeneration)、创伤性脑损伤(traumaticbraininjury)、脊髓损伤(spinalcordinjury)、创伤后精神紧张性障碍(post-traumaticstressdisorder)、惊恐症(panicdisorder)、帕金森病(Parkinson’sdisease)、痴呆(dementia)、阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease)、轻度认知损害(mildcognitiveimpairment)、化疗引起的认知功能障碍(chemotherapy-inducedcognitivedysfunction)(″chemobrain(化疗后大脑)″)、唐氏综合征(Downsyndrome)、自闭症谱系障碍(autismspectrumdisorders)、听力损失(hearingloss)、耳鸣(tinnitus)、脊髓小脑性共济失调(spinocerebellarataxia)、肌萎缩侧索硬化(amyotrophiclateralsclerosis)、多发性硬化(multiplesclerosis)、亨廷顿病(Huntington’sdisease)、中风(stroke)和由本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I的化合物其中R1是氢；R2是氢、低级烷基、苄基、被羟基取代的低级烷基或任选地被氰基取代的环烷基；或R1和R2与它们连接的N原子一起形成杂环烷基，所述杂环烷基任选地含有另外的N、O或S环原子，并且任选地被羟基取代；R3是卤素、任选地被以下基团取代的苯基：一个以上卤素、氰基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、被羟基取代的低级烷基，或是任选地被低级烷基或卤素取代的杂芳基，或是3，6‑二氢‑吡喃‑4‑基，或是任选地被一个以上卤素取代的哌啶‑1‑基；或其药用酸加成盐、外消旋混合物或其相应对映异构体和/或光学异构体。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.11.12 EP 13192406.01.式I的化合物其中R1是氢；R2是氢、C1-7烷基、苄基、被羟基取代的C1-7烷基或任选地被氰基取代的C3-7环烷基；或R1和R2与它们连接的N原子一起形成杂环烷基，所述杂环烷基任选地含有另外的N、O或S环原子，并且任选地被羟基取代；R3是卤素、任选地被以下基团取代的苯基：一个以上卤素、氰基、被卤素取代的C1-7烷基、被卤素取代的C1-7烷氧基、被羟基取代的C1-7烷基，或是任选地被C1-7烷基或卤素取代的杂芳基，或是3，6-二氢-吡喃-4-基，或是任选地被一个以上卤素取代的哌啶-1-基；其中“杂环烷基”为哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或1，1-二-氧代-硫代吗啉基，并且“杂芳基”为吡啶基或吡唑基，或其药用酸加成盐或外消旋混合物。2.根据权利要求1所述的式I的化合物，其中R1是氢，R2是氢、C1-7烷基、苄基、被羟基取代的C1-7烷基或任选地被氰基取代的C3-7环烷基，并且R3如权利要求1中所述。3.根据权利要求1或2中任一项所述的式I的化合物，其中所述化合物是8-(4-氯苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺8-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺8-溴-N-(1-氰基环丙基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺8-(4-氯苯基)-N-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺N-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺8-(4-氯苯基)-N-(1-氰基环丙基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺N-(1-氰基环丙基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺N-苄基-8-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺N-苄基-8-(4-氯苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺8-(2，4-二氯苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺8-(4-氟苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺8-(3，4，5-三氟苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺8-(2-氟苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺8-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺8-(6-氯吡啶-3-基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺8-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺8-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺8-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺8-(4-氯-2-氟苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺8-(4-氯-3-氟苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺8-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺8-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺8-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺8-(3，4-二氟苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺8-(4-(羟基甲基)苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺N-苄基-8-(吡啶-3-基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺8-(4-氰基苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺N-叔丁基-8-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺8-(2，4-二氯苯基)-N-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺8-(2-氯苯基)-N-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺8-(4，4-二氟哌啶-1-基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺8-(4-氯-3-氟苯基)-N-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺N-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-8-(3，4，5-三氟苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺N-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺8-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-2-甲酰胺N...

【专利技术属性】
技术研发人员：拉维·姚高希亚，罗兰·雅各布勒特，延斯乌韦·彼得斯，于尔根·维希曼，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH