作为TNF活性调节剂的稠合咪唑和吡唑衍生物制造技术

一系列被取代的苯并咪唑、咪唑并[1,2‑a]吡啶和吡唑并[1,5‑a]吡啶衍生物及其类似物，作为人TNFα活性的强效调节剂，因此有益于治疗和/或预防许多人类疾病，包括自身免疫性和炎症性病症；神经学和神经变性病症；疼痛和感受伤害的病症；心血管病症；代谢病症；眼部病症；和肿瘤病症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及一类稠合咪唑和吡唑衍生物，并涉及它们在治疗中的用途。更特别地，本专利技术涉及药学上活性的取代的苯并咪唑、咪唑并[1,2-a]吡啶和吡唑并[1,5-a]吡啶衍生物及其类似物。这些化合物为TNFα的发信号的调节剂，因而作为药剂是有益的，特别是在治疗有害的炎性和自身免疫性病症、神经学和神经变性病症、疼痛和感受伤害的病症、心血管病症、代谢病症、眼部病症和肿瘤病症中是有益的。TNFα是共有调节细胞存活和细胞死亡的主要功能的蛋白质肿瘤坏死因子(TNF)的超家族的原型成员。TNF超家族的所有已知成员的一个共同结构特征是形成结合和激活特定的TNF超家族受体的三聚体复合物。例如，TNFα以可溶和跨膜的形式存在，且通过被称为TNFR1和TNFR2、带有明显功能端点的两种受体发信号。多种能够调节TNFα活性的产品已是市售可得的。上述全部都已被批准用于治疗炎性和自身免疫性疾病，例如风湿性关节炎和克罗恩病。目前全部批准的产品是大分子的和通过抑制人TNFα结合其受体起作用。典型的大分子TNFα抑制剂包括抗-TNFα抗体；和可溶性TNFα受体融合蛋白。市售可得的抗TNFα抗体的实例包括例如阿达木单抗和戈利木单抗的完全人抗体，例如英夫利昔单抗的嵌合抗体，和例如certolizumabpegol的聚乙二醇化的Fab'片段。市售的可溶性TNFα受体融合蛋白的实例是依那西普TNF超家族成员，包括TNFα本身，参与多种被认为在一些具有显著医学重要性的病症中发挥作用的生理和病理学功能(参见，例如，M.G.Tansey&D.E.Szymkowski,DrugDiscoveryToday,2009,14,1082-1088；和F.S.Carneiro等，J.SexualMedicine,2010,7,3823-3834)。根据本专利技术的化合物，作为人TNFα活性的强效调节剂，因而有益于治疗和/或预防各种人类疾病。这些包括自身免疫性和炎性病症；神经学和神经变性病症；疼痛和感受伤害的病症；心血管病症；代谢病症；眼部病症和肿瘤病症。此外，根据本专利技术的化合物可以有益于作为用于开发新的生物测试和寻找新的药理学试剂的药理学标准。因此，在一个实施方式中，本发明的化合物可以作为放射性配体用在检测药理学活性化合物的测定中。在一个替代实施方式中，本专利技术的某些化合物可以偶合到荧光团，以提供可在测定(例如，荧光极化测定法)中检测药理学活性化合物使用的荧光共轭物。待决的国际专利申请WO2013/186229(公开于2013年12月19日)、WO2014/009295(2014年1月16日)和WO2014/009296(也公开于2014年1月16日)描述了稠合的咪唑衍生物，其为人TNFα活性的调节剂。然而，目前可获得的现有技术都没有公开或建议由本专利技术提供的稠合的咪唑和吡唑衍生物的精确结构类型。当在本文中所描述的荧光极化测试中测试时，根据本专利技术的化合物强效抑制荧光共轭物对TNFα的结合。事实上，当在所述测试中测试时，本专利技术的化合物呈现的IC50值为50μM或更小，一般为20μM或更小，通常为5μM或更小，典型为1μM或更小，合适为500nM或更少的，理想为100nM或更小，优选为20nM或更小(本领域技术人员将会理解较低的IC50值表示较高活性的化合物)。根据本专利技术的某些化合物，在被称为HEK-BlueTMCD40L市售的HEK-293衍生的报道分子细胞系中，强效中和TNFα的活性。该细胞系是在融合到5个NF-κB结合位点的IFNβ最小启动子控制下表达SEAP(分泌的胚胎碱性磷酸酶)的稳定的HEK-293转染的细胞系。这些细胞的分泌SEAP由TNFα以浓度依赖方式刺激。当在HEK-293生物测定测试(本文中也称为报道子基因测试)时，本专利技术的某些化合物呈现的IC50值为50μM或更小，一般为20μM或更小，通常为5μM或更小，典型为1μM或更小，合适为500nM或更少的，理想为100nM或更小，优选为20nM或更小(像之前一样，本领域技术人员将会理解较低的IC50值表示较高活性的化合物)。本专利技术提供了式(IA)、(IB)或(IC)化合物或其N-氧化物、或其药学可接受的盐或溶剂合物，或其葡糖苷酸衍生物，或其共晶：其中A表示C-R2或N；B表示C-R3或N；D表示C-R4或N；Y表示式(Ya)的基团：星号(*)表示到分子的剩余部分的连接点；E表示-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)(NR5)-或-N(R5)-；G表示任选地被取代的苯环的残基；或任选地被取代的五元杂芳环，选自：呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基和三唑基；任选地被取代的六元杂芳环，选自：吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基；Q表示共价键；或Q表示-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)(NR6)-、-N(R6)-、-C(O)N(R6)-、-N(R6)C(O)-、-S(O)2N(R6)-或-N(R6)S(O)2-；或Q表示任选地被取代的直链或支链的C1-6亚烷基链，其任选地包含1、2或3个独立地选自以下的含杂原子的连接基：-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)(NR6)-、-N(R6)-、-C(O)N(R6)-、-N(R6)C(O)-、-S(O)2N(R6)-和-N(R6)S(O)2-；Z表示氢、卤素或三氟甲基；或Z表示C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烯基或杂芳基，所述基团中的任一个可任选地被一个或多个取代基取代；或Z表示-Z1-Z2或-Z1-C(O)-Z2，所述结构中的任一个可任选地被一个或多个取代基取代；Z1表示源自芳基、C3-7杂环烷基或杂芳基的二价基团；Z2表示芳基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烯基或杂芳基；R1、R2、R3和R4独立地表示氢、卤素、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、-ORa、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SF5、-NRbRc、-NRcCORd、-NRcCO2Rd、-NHCONRbRc、-NRcSO2Re、-N(SO2Re)2、-NHSO2NRbRc、-CORd、-CO2Rd、-CONRbRc、-CON(ORa)Rb、-SO2NRbRc或-SO(NRb)Rd；或C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C4-7环烯基本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(IA)、(IB)或(IC)化合物或其N‑氧化物，或其药学可接受的盐或溶剂合物，或其葡糖苷酸衍生物，或其共晶：其中A表示C‑R2或N；B表示C‑R3或N；D表示C‑R4或N；Y表示式(Ya)的基团：星号(*)表示到分子的剩余部分的连接点；E表示‑O‑、‑S‑、‑S(O)‑、‑S(O)2‑、‑S(O)(NR5)‑或‑N(R5)‑；G表示任选地被取代的苯环的残基；或任选地被取代的五元杂芳环，选自：呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基和三唑基；或任选地被取代的六元杂芳环，选自：吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基；Q表示共价键；或Q表示‑O‑、‑S‑、‑S(O)‑、‑S(O)2‑、‑S(O)(NR6)‑、‑N(R6)‑、‑C(O)N(R6)‑、‑N(R6)C(O)‑、‑S(O)2N(R6)‑或‑N(R6)S(O)2‑；或Q表示任选地被取代的直链或支链的C1‑6亚烷基链，其任选地包含1、2或3个独立地选自以下的含杂原子的连接基：‑O‑、‑S‑、‑S(O)‑、‑S(O)2‑、‑S(O)(NR6)‑、‑N(R6)‑、‑C(O)N(R6)‑、‑N(R6)C(O)‑、‑S(O)2N(R6)‑和‑N(R6)S(O)2‑；Z表示氢、卤素或三氟甲基；或Z表示C1‑6烷基、C3‑7环烷基、芳基、C3‑7杂环烷基、C3‑7杂环烯基或杂芳基，所述基团中的任一个可任选地被一个或多个取代基取代；或Z表示‑Z1‑Z2或‑Z1‑C(O)‑Z2，所述结构中的任一个可任选地被一个或多个取代基取代；Z1表示源自芳基、C3‑7杂环烷基或杂芳基的二价基团；Z2表示芳基、C3‑7杂环烷基、C3‑7杂环烯基或杂芳基；R1、R2、R3和R4独立地表示氢、卤素、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、‑ORa、‑SRa、‑SORa、‑SO2Ra、‑SF5、‑NRbRc、‑NRcCORd、‑NRcCO2Rd、‑NHCONRbRc、‑NRcSO2Re、‑N(SO2Re)2、‑NHSO2NRbRc、‑CORd、‑CO2Rd、‑CONRbRc、‑CON(ORa)Rb、‑SO2NRbRc或‑SO(NRb)Rd；或C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑7环烷基、C4‑7环烯基、C3‑7环烷基(C1‑6)烷基、芳基、芳基(C1‑6)烷基、C3‑7杂环烷基、C3‑7杂环烷基(C1‑6)烷基、C3‑7杂环烯基、C4‑9杂二环烷基、杂芳基、杂芳基(C1‑6)烷基、(C3‑7)杂环烷基(C1‑6)烷基‑芳基‑、杂芳基(C3‑7)杂环烷基‑、(C3‑7)环烷基‑杂芳基‑、(C3‑7)环烷基(C1‑6)烷基‑杂芳基‑、(C4‑7)环烯基‑杂芳基‑、(C4‑9)二环烷基‑杂芳基‑、(C3‑7)杂环烷基‑杂芳基‑、(C3‑7)杂环烷基(C1‑6)烷基‑杂芳基‑、(C3‑7)杂环烯基‑杂芳基‑、(C4‑9)杂二环烷基‑杂芳基‑或(C4‑9)螺杂环烷基‑杂芳基‑，所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；R5表示氢、C1‑6烷基、‑SO2Ra、‑CORd、‑CONRbRc、‑SO2NRbRc或‑SO(NRb)Rd；R6表示氢或C1‑6烷基；R7a表示氢、C1‑6烷基或三氟甲基；且R7b表示氢或C1‑6烷基；或R7a和R7b当与它们二者所连接的碳原子一起时表示羰基(C＝O)；或R7a和R7b当与它们二者所连接的碳原子一起时表示C3‑7环烷基或C3‑7杂环烷基，其中所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；或Ra表示C1‑6烷基、芳基、芳基(C1‑6)烷基、杂芳基或杂芳基(C1‑6)烷基，所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；Rb和Rc独立地表示氢或三氟甲基；或C1‑6烷基、C3‑7环烷基、C3‑7环烷基(C1‑6)烷基、芳基、芳基(C1‑6)烷基、C3‑7杂环烷基、C3‑7杂环烷基(C1‑6)烷基、杂芳基或杂芳基(C1‑6)烷基，所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；或Rb和Rc当与它们二者所连接的氮原子一起时表示氮杂环丁烷‑1‑基、吡咯烷‑1‑基、噁唑烷‑3‑基、异噁唑烷‑2‑基、噻唑烷‑3‑基、异噻唑烷‑2‑基、哌啶‑1‑基、吗啉‑4‑基、硫代吗啉‑4‑基、哌嗪‑1‑基、高哌啶‑1‑基、高吗啉‑4‑基或高哌嗪‑1‑基，所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；Rd表示氢；或C1‑6烷基、C3‑7环烷基、芳基、C3‑7杂环烷基或杂芳基，所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；和Re表示C1‑6烷基、芳基或杂芳基，所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.12.09 GB 1321746.81.式(IA)、(IB)或(IC)化合物或其N-氧化物，或其药学可接受的盐
或溶剂合物，或其葡糖苷酸衍生物，或其共晶：
其中
A表示C-R2或N；
B表示C-R3或N；
D表示C-R4或N；
Y表示式(Ya)的基团：
星号(*)表示到分子的剩余部分的连接点；
E表示-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)(NR5)-或-N(R5)-；
G表示任选地被取代的苯环的残基；或任选地被取代的五元杂芳环，
选自：呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、
异噻唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基和三唑基；或任选地被取代的
六元杂芳环，选自：吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基；
Q表示共价键；或Q表示-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)(NR6)-、
-N(R6)-、-C(O)N(R6)-、-N(R6)C(O)-、-S(O)2N(R6)-或-N(R6)S(O)2-；或
Q表示任选地被取代的直链或支链的C1-6亚烷基链，其任选地包含1、2
或3个独立地选自以下的含杂原子的连接基：-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、
-S(O)(NR6)-、-N(R6)-、-C(O)N(R6)-、-N(R6)C(O)-、-S(O)2N(R6)-和

\t-N(R6)S(O)2-；
Z表示氢、卤素或三氟甲基；或Z表示C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、
C3-7杂环烷基、C3-7杂环烯基或杂芳基，所述基团中的任一个可任选地被
一个或多个取代基取代；或Z表示-Z1-Z2或-Z1-C(O)-Z2，所述结构中的
任一个可任选地被一个或多个取代基取代；
Z1表示源自芳基、C3-7杂环烷基或杂芳基的二价基团；
Z2表示芳基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烯基或杂芳基；
R1、R2、R3和R4独立地表示氢、卤素、氰基、硝基、羟基、三氟甲
基、三氟甲氧基、-ORa、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SF5、-NRbRc、-NRcCORd、
-NRcCO2Rd、-NHCONRbRc、-NRcSO2Re、-N(SO2Re)2、-NHSO2NRbRc、
-CORd、-CO2Rd、-CONRbRc、-CON(ORa)Rb、-SO2NRbRc或-SO(NRb)Rd；
或C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、C3-7环烷基
(C1-6)烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基(C1-6)烷
基、C3-7杂环烯基、C4-9杂二环烷基、杂芳基、杂芳基(C1-6)烷基、(C3-7)
杂环烷基(C1-6)烷基-芳基-、杂芳基(C3-7)杂环烷基-、(C3-7)环烷基-杂芳基-、
(C3-7)环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-、(C4-7)环烯基-杂芳基-、(C4-9)二环烷基-
杂芳基-、(C3-7)杂环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-、(C3-7)
杂环烯基-杂芳基-、(C4-9)杂二环烷基-杂芳基-或(C4-9)螺杂环烷基-杂芳基
-，所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；
R5表示氢、C1-6烷基、-SO2Ra、-CORd、-CONRbRc、-SO2NRbRc或-SO(NRb)Rd；
R6表示氢或C1-6烷基；
R7a表示氢、C1-6烷基或三氟甲基；且
R7b表示氢或C1-6烷基；或
R7a和R7b当与它们二者所连接的碳原子一起时表示羰基(C＝O)；或
R7a和R7b当与它们二者所连接的碳原子一起时表示C3-7环烷基或
C3-7杂环烷基，其中所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取
代；或
Ra表示C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，
所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；
Rb和Rc独立地表示氢或三氟甲基；或C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基(C1-6)烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基(C1-6)
烷基、杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团的任一个可以任选地被一个
或多个取代基取代；或
Rb和Rc当与它们二者所连接的氮原子一起时表示氮杂环丁烷-1-基、
吡咯烷-1-基、噁唑烷-3-基、异噁唑烷-2-基、噻唑烷-3-基、异噻唑烷-2-
基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、哌嗪-1-基、高哌啶-1-基、
高吗啉-4-基或高哌嗪-1-基，所述基团的任一个可以任选地被一个或多个
取代基取代；
Rd表示氢；或C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、C3-7杂环烷基或杂芳基，
所述基团的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；和
Re表示C1-6烷基、芳基或杂芳基，所述基团的任一个可以任选地被
一个或多个取代基取代。
2.根据权利要求1所述的化合物，其由式(IIA-A)、(IIA-B)或(IIA-C)
表示，或其N-氧化物，或其药学可接受的盐或溶剂合物，或其葡糖苷酸
衍生物，或其共晶：
其中
R11表示卤素或氰基；或R11表示C1-6烷基、C2-6炔基、芳基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烯基、杂芳基、(C3-7)杂环烷基-(C1-6)烷基-芳基-、杂
芳基(C3-7)杂环烷基-、(C3-7)环烷基-杂芳基-、(C3-7)环烷基(C1-6)烷基-杂芳
基-、(C4-7)环烯基-杂芳基-、(C4-9)二环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基-杂芳
基-、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烯基-杂芳基-、(C4-9)
杂二环烷基-杂芳基-或(C4-9)螺杂环烷基-杂芳基-，所述基团的任一个可以
任选地被一个或多个取代基取代；和
A、Y、Q和Z如权利要求1中所定义。
3.根据权利要求2所述的药学可接受的盐或溶剂合物，或其葡糖苷
酸衍生物，或其共晶：
其中
V表示C-R22或N；
R21表示氢、卤素、卤代(C1-6)烷基、氰基、C1-6烷基、三氟甲基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、(C1-6)烷氧基-(C1-6)
烷基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、羧基(C3-7)环烷基-氧基、
C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰基、(C1-6)烷基磺酰基(C1-6)烷基、氨基、氨
基-(C1-6)烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基
氨基、N-[(C1-6)-烷基]-N-[羟基(C1-6)烷基]氨基、C2-6烷基羰基氨基、(C2-6)
烷基羰基氨基-(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[羧基
(C1-6)烷基]氨基、羧基(C3-7)环烷基氨基、羧基(C3-7)环烷基(C1-6)烷基氨基、
C1-6烷基-磺酰基氨基、C1-6烷基磺...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·A·布朗，M·D·凯尔米阿诺，E·P·琼斯，B·克罗普里安，J·T·罗伯逊，M·B·塞尔比，M·A·肖，朱昭宁，
申请(专利权)人：UCB生物制药私人有限公司，
类型：发明
国别省市：比利时;BE