抑制BET蛋白的具有间位取代的芳族氨基或醚基的3，4‑二氢吡啶并[2，3‑b]吡嗪酮制造技术

本发明专利技术涉及抑制BET蛋白、特别是抑制BRD4的具有间位取代的芳族氨基或醚基的通式(I)的3，4‑二氢吡啶并[2，3‑b]吡嗪酮其中A、X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6和n具有说明书中指明的定义，涉及包含要求保护的化合物的药剂，并涉及所述药剂对过度增生性疾病、特别是对肿瘤疾病的预防和治疗的用途。本发明专利技术还涉及BET蛋白抑制剂对于病毒感染、神经变性疾病、炎性疾病和动脉粥样硬化疾病以及在雄性能育性控制中的用途。

Inhibition of BET protein with a substituted aromatic amino or ether groups 3, 4 and two hydrogen pyridine [2, 3 b] pyrazinones

The invention relates to the inhibition of BET protein, especially the inhibition of BRD4 with meta substituted aromatic amino or ether of formula (I) 3, 4 two hydrogen pyridine and [2, 3 b] pyrazinones including A, X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6 and N has the definition specified in the specification, relates to package agents containing the claimed compounds, and to the use of drug for prevention and treatment of tumor diseases of hyperproliferative diseases, especially. The present invention also relates to the use of BET protein inhibitors for viral infections, neurodegenerative diseases, inflammatory diseases and atherosclerotic diseases, as well as in the control of male fertility.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及抑制BET蛋白、特别是抑制BRD4的具有间位取代的芳族氨基或醚基的3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪酮，涉及包含本专利技术化合物的药物组合物，并且涉及其对于过度增生性疾病、特别是对于肿瘤性疾病的预防和治疗的用途。此外，本专利技术涉及BET蛋白抑制剂在病毒感染、神经变性疾病、炎性疾病、动脉粥样硬化疾病和雄性能育性控制中的用途。人BET家族(溴结构域和超C-末端结构域家族)具有四个成员(BRD2、BRD3、BRD4和BRDT)，所述成员包含两个相关的溴结构域和一个超末端结构域(Wu和Chiang，J.Biol.Chem.，2007，282：13141-13145)。溴结构域是识别经乙酰化的赖氨酸残基的蛋白质区域。通常在组蛋白(例如组蛋白H3或组蛋白H4)的N-末端发现这类经乙酰化的赖氨酸，经乙酰化的赖氨酸是开放的染色质结构和活跃的基因转录的特征(Kuo和Allis，Bioessays，1998，20：615-626)。此外，溴结构域可以识别其他经乙酰化的蛋白质。例如，BRD4与RelA结合，这引起对NF-κB的刺激以及炎症基因的转录活性(Huang等，Mol.Cell.Biol.，2009，29：1375-1387)。BRD4还与细胞周期蛋白T1结合，形成对转录延伸有重要作用的活性络合物(等，J.Biol.Chem.，2012，287：1090-1099)。BRD2、BRD3和BRD4的超末端结构域与几种参与染色质调节和基因表达调控的蛋白相互作用(Rahman等，Mol.Cell.Biol.，2011，31：2641-2652)。在机械方面，BET蛋白在细胞生长和细胞周期中起重要的作用。它们与有丝分裂染色体相关，表明在表观遗传记忆中的作用(Dey等，Mol.Biol.Cell，2009，20：4899-4909；Yang等，Mol.Cell.Biol.，2008，28：967-976)。已证明BRD4参与基因转录的有丝分裂后的重新激活(Zhao等，Nat.Cell.Biol.，2011，13：1295-1304)。BRD4对于转录延伸是必不可少的，并募集由CDK9和细胞周期蛋白T1构成的延伸络合物P-TEFb，这引起RNA聚合酶II的活化(Yang等，Mol.Cell，2005，19：535-545；等，J.Biol.Chem.，2012，287：1090-1099)。因此，参与细胞增殖的基因表达被激活，例如c-Myc、细胞周期蛋白D1和极光B(auroraB)(You等，Mol.Cell.Biol.，2009，29：5094-5103；Zuber等，Nature，2011，doi：10.1038)。BRD2参与雄激素受体的目标基因的调控(Draker等，PLOSGenetics，2012，8，e1003047)。在高乙酰化染色质区域中，BRD2和BRD3与已转录的基因结合，并通过RNA聚合酶II促进转录(LeRoy等，Mol.Cell，2008，30：51-60)。敲除BRD4或抑制与不同细胞系中的乙酰化组蛋白的相互作用导致G1期阻滞(Mochizuki等，J.Biol.Chem.，2008，283：9040-9048；Mertz等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，2011，108：16669-16674)。还已表明BRD4与数个在G1期活化的基因的启动子区结合，例如细胞周期蛋白D1和D2(Mochizuki等，J.Biol.Chem.，2008，283：9040-9048)。此外，已证实在抑制BRD4后，c-Myc(在细胞增殖中必不可少的因子)的表达被抑制(Dawson等，Nature，2011，478：529-533；Delmore等，Cell，2011，146：1-14；Mertz等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，2011，108：16669-16674)。也已经证实雄激素调节基因的表达的抑制和BRD2与相应调控区域的结合(Draker等，PLOSGenetics，2012，8，e1003047)。敲除了BRD2和BRD4的小鼠在胚胎形成的早期死亡(Gyuris等，Biochim.Biophys.Acta，2009，1789：413-421；Houzelstein等，Mol.Cell.Biol.，2002，22：3794-3802)。由于细胞增殖减少，杂合的BRD4小鼠具有多种生长缺陷(Houzelstein等，Mol.Cell.Biol.，2002，22：3794-3802)。BET蛋白在各种类型的肿瘤中具有重要的作用。BET蛋白BRD3或BRD4与NUT(通常仅在睾丸中表达的蛋白质)之间的融合导致侵袭形式的鳞状细胞癌，称为NUT中线癌(NUTmidlinecarcinoma)(French，CancerGenet.Cytogenet.，2010，203：16-20)。该融合蛋白阻止细胞分化并促进增殖(Yan等，J.Biol.Chem.，2011，286：27663-27675)。由其产生的体内模型的生长被BRD4抑制剂抑制(Filippakopoulos等，Nature，2010，468：1067-1073)。在急性髓细胞性白血病细胞系(AML)中筛选治疗靶点表明，BRD4在该肿瘤中起重要作用(Zuber等，Nature，2011，478，524-528)。BRD4表达的降低导致细胞周期的选择性停滞和凋亡。利用BRD4抑制剂治疗阻止体内AML异种移植物的增殖。用BRD4抑制剂进行的其他实验表明，BRD4参与多种血液肿瘤，例如多发性骨髓瘤(Delmore等，Cell，2011，146，904-917)和Burkitt＇s淋巴瘤(Mertz等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，2011，108，16669-16674)。BRD4在实体瘤(例如肺癌)中也起重要的作用(Lockwood等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，2012，109，19408-19413)。已经在多发性骨髓瘤中检测到BRD4表达的增加，在患多发性骨髓瘤的患者中发现BRD4基因的扩增(Delmore等，Cell，2011，146，904-917)。在原发性乳腺肿瘤中检测到含BRD4基因的DNA区域的扩增(Kadota等，CancerRes，2009，69：7357-7365)。对于BRD2而言，也存在关于其在肿瘤中的作用的数据。在B细胞中选择性地过度表达BRD2的转基因小鼠产生B细胞淋巴瘤和白血病(Greenwall等，Blood，2005，103：1475-1484)。BET蛋白还参与病毒感染。BRD4与多种乳头状瘤病毒的E2蛋白结合，并对潜伏感染的细胞中的病毒的存活非常重要(Wu等，GenesDev.，2006，20：2383-2396；Vosa等，J.Virol.，2006，80：8909-8919)。疱疹病毒是引起Kaposi＇s肉瘤的原因，其也与多种BET蛋白相互作用，这对疾病存活率是重要的(Viejo-Borbolla等，J.Virol.，2005，79：13618-13629；You等，J.Virol.，2006，80：8909-8919)。本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式(I)的化合物，及其非对映异构体、外消旋体、多晶型物和生理上可接受的盐，其中A是‑NH‑、‑N(C1‑C3‑烷基)‑或‑O‑，X是‑N‑、‑CH‑或‑CR2‑，Y是‑N‑、‑CH‑或‑CR2‑，n是0、1或2，R1是卤素、C1‑C4‑烷基‑、卤代‑C1‑C4‑烷基‑、氰基、‑S(＝O)2R7、‑S(＝O)(＝NR8)R9、‑C(＝O)R7或‑NR10R11，或是苯基‑，其是未取代的或被以下取代基单取代、相同或不同地二取代或三取代：卤素、氰基、C1‑C4‑烷基‑、C2‑C4‑烯基‑、C2‑C4‑炔基‑、卤代‑C1‑C4‑烷基‑、C1‑C4‑烷氧基‑、卤代‑C1‑C4‑烷氧基‑、C1‑C4‑烷硫基‑、卤代‑C1‑C4‑烷硫基‑、‑NR10R11、‑C(＝O)OR12、‑C(＝O)NR10R11、‑C(＝O)R12、‑S(＝O)2R12、‑S(＝O)2NR10R11，或是噁唑啉‑2‑基，其是未取代的或被C1‑C3‑烷基单取代或相同或不同地二取代，R2是氢、羟基、卤素、氰基、硝基、C1‑C3‑烷基‑、C2‑C4‑烯基‑、C2‑C4‑炔基‑、卤代‑C1‑C4‑烷基‑、C1‑C4‑烷氧基‑、卤代‑C1‑C4‑烷氧基‑、C1‑C4‑烷硫基‑、卤代‑C1‑C4‑烷硫基‑、苯基‑或苯氧基‑，其中苯基‑和存在于苯氧基‑中的苯基‑是未取代的或被以下取代基单取代、相同或不同地二取代或三取代：卤素、氰基、C1‑C3‑烷基‑或C1‑C3‑烷氧基‑，且如果n是2，则R2可以是相同或不同的，或R1和R2一起是基团*‑S(＝O)2‑CH2‑CH2‑＊＊或*‑S(＝O)2‑CH2‑CH2‑CH2‑**，其中“＊”表示R1与R1键合的苯环或6元杂芳基环的连接点，且其中“＊＊”表示该环上与该连接点相邻的碳原子，R3是甲基‑或乙基‑，R4是氢或C1‑C3‑烷基‑，R5是氢或C1‑C3‑烷基‑，或R4和R5一起是C2‑C5‑亚烷基，R6是C1‑C6‑烷基‑，其是未取代的或被以下取代基单取代：C1‑C3‑烷氧基‑、苯基‑、C3‑C8‑环烷基‑或4至8元杂环烷基‑，其中苯基‑部分是未取代的或被以下取代基单取代、相同或不同地二取代或三取代：卤素、氰基、C1‑C4‑烷基‑、C2‑C4‑烯基‑、C2‑C4‑炔基‑、C1‑C4‑烷氧基‑、卤代‑C1‑C4‑烷基‑或卤代‑C1‑C4‑烷氧基‑，且其中C3‑C8‑环烷基‑和4至8元杂环烷基‑部分是未取代的或被C1‑C3‑烷基‑单取代或相同或不同地二取代，或是C3‑C8‑环烷基‑或4至8元杂环烷基‑，其是未取代的或被以下取代基单取代或相同或不同地二取代：C1‑C3‑烷基‑、卤代‑C1‑C3‑烷基‑或C1‑C4‑烷氧基羰基‑，或是苯基或5至6元杂芳基‑，其是未取代的或被以下取代基单取代或相同或不同地二取代：卤素、C1‑C3‑烷基‑或4至8元杂环烷基‑，其中4至8元杂环烷基‑部分是未取代的或被C1‑C3‑烷基‑或C1‑C4‑烷氧基羰基‑相单取代或同或不同地二取代，R7是C1‑C6‑烷基‑，其是未取代的或被以下取代基单取代：氰基、C1‑C3‑烷氧基‑、C1‑C3‑烷基氨基‑、苯基‑、C3‑C8‑环烷基‑或4至8元杂环烷基‑，其中苯基‑部分是未取代的或被以下取代基单取代、相同或不同地二取代或三取代：卤素、氰基、C1‑C4‑烷基‑、C2‑C4‑烯基‑、C2‑C4‑炔基‑、C1‑C4‑烷氧基‑、卤代‑C1‑C4‑烷基‑或卤代‑C1‑C4‑烷氧基‑，且其中C3‑C8‑环烷基‑和4至8元杂环烷基‑部分是未取代的或被C1‑C3‑烷基‑单取代或相同或不同地二取代，或是卤代‑C1‑C4‑烷基‑，或是C2‑C4‑烯基‑或C2‑C4‑炔基‑，或是C3‑C8‑环烷基‑或4至8元杂环烷基‑，其是未取代的或被C1‑C3‑烷基‑或C1‑C4‑烷氧基羰基‑单取代或相同或不同地二取代，条件是4至8元杂环烷基‑不经由氮原子键合至R1中的羰基或磺酰基，R8是氢、氰基、C1‑C6‑烷基‑、C3‑C8‑环烷基‑或‑C(＝O)OR12，R9是C1‑C6‑烷基或C3‑C8‑环烷基，R10和R11各自独立地是氢或是未取代的C1‑C3‑烷基‑或被羟基、氧代、C1‑C3‑烷氧基‑单取代或相同或不同地二取代的C1‑C3‑烷基‑，或是氟‑C1‑C3‑烷基‑或4至8元杂环烷基‑，其中4至8元杂环烷基‑部分是未取代的或被C1‑C3‑烷基‑单取代或相同或不同地二取代，或R10和R11与它们所键合的氮原子一起是4至8元杂环烷基‑，其是未取代的或被以下取代基单取代或相同或不同地二取代：羟基、氟、氧代、氰基、C1‑C3‑烷基‑、氟‑C1‑C3‑烷基‑、C3‑C6‑环烷基‑、环丙基甲基‑、C1‑C3‑烷基羰基‑或C1‑C4‑烷氧基羰基‑，且R12是C1‑C6‑烷基‑或苯基‑C1‑C3‑烷基‑。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.06.18 EP 14173045.71.通式(I)的化合物，及其非对映异构体、外消旋体、多晶型物和生理上可接受的盐，其中A是-NH-、-N(C1-C3-烷基)-或-O-，X是-N-、-CH-或-CR2-，Y是-N-、-CH-或-CR2-，n是0、1或2，R1是卤素、C1-C4-烷基-、卤代-C1-C4-烷基-、氰基、-S(＝O)2R7、-S(＝O)(＝NR8)R9、-C(＝O)R7或-NR10R11，或是苯基-，其是未取代的或被以下取代基单取代、相同或不同地二取代或三取代：卤素、氰基、C1-C4-烷基-、C2-C4-烯基-、C2-C4-炔基-、卤代-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷氧基-、卤代-C1-C4-烷氧基-、C1-C4-烷硫基-、卤代-C1-C4-烷硫基-、-NR10R11、-C(＝O)OR12、-C(＝O)NR10R11、-C(＝O)R12、-S(＝O)2R12、-S(＝O)2NR10R11，或是噁唑啉-2-基，其是未取代的或被C1-C3-烷基单取代或相同或不同地二取代，R2是氢、羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C3-烷基-、C2-C4-烯基-、C2-C4-炔基-、卤代-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷氧基-、卤代-C1-C4-烷氧基-、C1-C4-烷硫基-、卤代-C1-C4-烷硫基-、苯基-或苯氧基-，其中苯基-和存在于苯氧基-中的苯基-是未取代的或被以下取代基单取代、相同或不同地二取代或三取代：卤素、氰基、C1-C3-烷基-或C1-C3-烷氧基-，且如果n是2，则R2可以是相同或不同的，或R1和R2一起是基团*-S(＝O)2-CH2-CH2-＊＊或*-S(＝O)2-CH2-CH2-CH2-**，其中“＊”表示R1与R1键合的苯环或6元杂芳基环的连接点，且其中“＊＊”表示该环上与该连接点相邻的碳原子，R3是甲基-或乙基-，R4是氢或C1-C3-烷基-，R5是氢或C1-C3-烷基-，或R4和R5一起是C2-C5-亚烷基，R6是C1-C6-烷基-，其是未取代的或被以下取代基单取代：C1-C3-烷氧基-、苯基-、C3-C8-环烷基-或4至8元杂环烷基-，其中苯基-部分是未取代的或被以下取代基单取代、相同或不同地二取代或三取代：卤素、氰基、C1-C4-烷基-、C2-C4-烯基-、C2-C4-炔基-、C1-C4-烷氧基-、卤代-C1-C4-烷基-或卤代-C1-C4-烷氧基-，且其中C3-C8-环烷基-和4至8元杂环烷基-部分是未取代的或被C1-C3-烷基-单取代或相同或不同地二取代，或是C3-C8-环烷基-或4至8元杂环烷基-，其是未取代的或被以下取代基单取代或相同或不同地二取代：C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-或C1-C4-烷氧基羰基-，或是苯基或5至6元杂芳基-，其是未取代的或被以下取代基单取代或相同或不同地二取代：卤素、C1-C3-烷基-或4至8元杂环烷基-，其中4至8元杂环烷基-部分是未取代的或被C1-C3-烷基-或C1-C4-烷氧基羰基-相单取代或同或不同地二取代，R7是C1-C6-烷基-，其是未取代的或被以下取代基单取代：氰基、C1-C3-烷氧基-、C1-C3-烷基氨基-、苯基-、C3-C8-环烷基-或4至8元杂环烷基-，其中苯基-部分是未取代的或被以下取代基单取代、相同或不同地二取代或三取代：卤素、氰基、C1-C4-烷基-、C2-C4-烯基-、C2-C4-炔基-、C1-C4-烷氧基-、卤代-C1-C4-烷基-或卤代-C1-C4-烷氧基-，且其中C3-C8-环烷基-和4至8元杂环烷基-部分是未取代的或被C1-C3-烷基-单取代或相同或不同地二取代，或是卤代-C1-C4-烷基-，或是C2-C4-烯基-或C2-C4-炔基-，或是C3-C8-环烷基-或4至8元杂环烷基-，其是未取代的或被C1-C3-烷基-或C1-C4-烷氧基羰基-单取代或相同或不同地二取代，条件是4至8元杂环烷基-不经由氮原子键合至R1中的羰基或磺酰基，R8是氢、氰基、C1-C6-烷基-、C3-C8-环烷基-或-C(＝O)OR12，R9是C1-C6-烷基或C3-C8-环烷基，R10和R11各自独立地是氢或是未取代的C1-C3-烷基-或被羟基、氧代、C1-C3-烷氧基-单取代或相同或不同地二取代的C1-C3-烷基-，或是氟-C1-C3-烷基-或4至8元杂环烷基-，其中4至8元杂环烷基-部分是未取代的或被C1-C3-烷基-单取代或相同或不同地二取代，或R10和R11与它们所键合的氮原子一起是4至8元杂环烷基-，其是未取代的或被以下取代基单取代或相同或不同地二取代：羟基、氟、氧代、氰基、C1-C3-烷基-、氟-C1-C3-烷基-、C3-C6-环烷基-、环丙基甲基-、C1-C3-烷基羰基-或C1-C4-烷氧基羰基-，且R12是C1-C6-烷基-或苯基-C1-C3-烷基-。2.根据权利要求1所述的通式I的化合物，及其非对映异构体、外消旋体、多晶型物和生理上可接受的盐，其中A是-NH-或-N(甲基)-，X是-N-或-CH-，Y是-N-或-CH-，n是0、1或2，R1是C1-C3-烷基-、氟-C1-C3-烷基-、-S(＝O)2R7、-S(＝O)(＝NR8)R9或-NR10R11，或是苯基-，其是未取代的或被以下取代基单取代、相同或不同地二取代或三取代：卤素、氰基、C1-C3-烷基-、三氟甲基-、C1-C3-烷氧基-、三氟甲氧基-或-NR10R11，或是噁唑啉-2-基-，其是未取代的或被C1-C3-烷基-单取代或相同或不同地二取代，R2是氢、羟基、氟、氯、氰基、甲基-、乙基-、甲氧基-、乙氧基-、三氟甲氧基-或苯氧基-，其中存在于苯氧基-中的苯基-是未取代的或被以下取代基单取代或相同或不同地二取代：氟、氯、溴、氰基、甲基-或甲氧基-，且如果n是2，则R2可以是相同或不同的，或R1和R2一起是基团*-S(＝O)2-CH2-CH2-**或*-S(＝O)2-CH2-CH2-CH2-**，其中“＊”表示R1与R1键合的苯环或6元杂芳基环的连接点，且其中“＊＊”表示该环上与该连接点相邻的碳原子，R3是甲基-或乙基-，R4是氢、甲基-或乙基-，R5是氢、甲基-或乙基-，R6是未取代的C2-C5-烷基-，或是被C1-C3-烷氧基-、苯基-或4至8元杂环烷基-单取代的甲基-或乙基-，其中苯基-部分是未取代的或被以下取代基单取代、相同或不同地二取代或三取代：氟、氯、溴、氰基、C1-C3-烷基-或C1-C3-烷氧基-，且其中4至8元杂环烷基-部分是未取代的或被甲基-单取代或二取代，或是C3-C8-环烷基-或4至8元杂环...

【专利技术属性】
技术研发人员：N·施梅斯，B·海德勒，D·斯达哥特，R·A·毕塞尔，R·A·伯格勒斯，I·斯泰凡尼提，S·西格尔，
申请(专利权)人：拜耳医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE