本发明专利技术涉及具有化学式(I)的结构的化合物，该化合物可用于治疗或抵抗流感感染。
Indole for use in influenza virus infection
The present invention relates to compounds having a chemical formula (I), which may be used to treat or prevent influenza infection.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】流感是一项严重的公共健康问题，人群体中发病率高，从而导致定期的大规模发病率和死亡率。流感是一种引发急性发热性疾病的高度传染性的空气传播疾病。就严重程度而言，系统性症状从轻度疲劳到呼吸衰竭和死亡变化。根据WHO，每年流行病的平均全球负担可达约10亿病例，严重疾病300-500万病例，并且每年死亡300,000-500,000病例。每年，流感病毒在人类中流行，通常影响所有年龄组的5％-20％的人口，在严重流行疾病期间这个数字上升到30％。严重疾病率和死亡率在以下人群中是最高的：年龄>65岁的人，年龄<2岁的儿童，以及任何年龄的患有使他们面临流感并发症的风险增加的医学症状(例如慢性心脏病、肺病、肾病、肝脏血液病或代谢疾病、或弱化的免疫系统)的人。虽然儿童死亡并不频发，但对于<5岁的儿童来说，住院率范围为每10万人中约100人至500人，这取决于合并病症的存在或不存在。年龄<24个月的儿童的住院率与年龄>65岁的人中报告的住院率是可比较的。在美国，每年流感流行病导致约3000万门诊患者就诊，由此导致每年医疗费用为100亿美元。由于疾病和生命损失而损失的收入表示每年超过150亿美元的成本，并且美国每年流感流行病的总经济负担合计超过850亿美元。引起流感的病原体是反义、单链RNA病毒，其属于正粘病毒科。存在三种类型的流感病毒：甲型、乙型和丙型。甲型流感病毒是最常见的形式，其可以在哺乳动物和鸟类中传播。甲型流感的亚型是由表面蛋白血球凝集素(H)和神经氨酸酶(N)的类型命名的。存在18种不同的血球凝集素和11种已知的神经氨酸酶。在人类中发现的当前季节性流感病毒主要是H1N1和H3N2亚型。通常只有在人类中发现乙型流感病毒。它们不分为亚型，而是可以进一步细分为不同的菌株。流感病毒的流行每年高度可变，并且甲型和乙型流感均在世界范围内引起季节性流行病。丙型流感病毒的症状要轻得多，其不引起流行病。所有这三种类型的病毒具有类似的基因组结构。该基因组包含8个区段，这些区段编码9-11种蛋白质，这取决于其类型。甲型流感编码11种蛋白质，其中包括表面蛋白(血球凝集素(HA)和神经氨酸酶(NA))、聚合酶复合物(PA、PB1和PB2)、核蛋白(NP)、膜蛋白(M1和M2)、以及其他蛋白质(NS1、NS2、NEP)。在这三种流感病毒类型中，甲型流感具有最高的突变率。乙型流感进展比甲型慢但比丙型快。分段基因组允许在不同病毒株之间进行基因交换，这种基因交换产生流感病毒的新变体。流感病毒可以通过与感染的个体或病毒污染的材料直接接触而在人类之间传播。也可以通过吸入空气中悬浮的病毒液滴来感染人。这些液滴通过感染的个体的咳嗽、打喷嚏或讲话而产生。季节性流感通过以下各项来表征：突然发作的高热、咳嗽(通常干咳)、头痛、肌肉疼痛和关节疼痛、严重不适(感觉不好)、咽喉痛以及流鼻涕。咳嗽可以是严重的并且可持续两周或更多周。大多数人不需要医疗救助能在一周内从发烧和其他症状中恢复。但是流感可以引起严重的疾病或死亡，特别是在如上提到的高危人群中。从感染到疾病的时间，称为潜伏期，约为两天。预防该疾病和/或来自该疾病的严重后果的最有效方式是接种疫苗。安全和有效的疫苗是可获得的，并已使用了60多年。在健康成人中，流感疫苗可以提供合理的保护。然而，接种疫苗伴随若干限制。首先，流感疫苗在预防老年人疾病方面可能不太有效，并且可能仅降低疾病的严重性以及并发症和死亡的发生率。此外，当流行病毒与疫苗病毒良好匹配时，流感疫苗接种是最有效的，并且疫苗接种的成功在很大程度上取决于对该季节的最流行的病毒类型的良好预测。通过抗原性漂移，加上疫苗诱导的对目前流感疫苗的免疫应答的短期性质，使流感病毒株快速并持续进化，这意味着每年需要按季节接种适当的菌株以用于预防。目前对流感的治疗使用直接抗病毒药物或减轻流感诱发的症状的药物。市场上有两类可用的流感抗病毒药物：神经氨酸酶抑制剂和M2通道抑制剂。神经氨酸酶抑制剂奥司他韦或扎那米韦是推荐用于预防和治疗流感的主要抗病毒剂。这些针对甲型和乙型流感病毒两者都有效。在治疗季节性流感和散发性奥司他韦耐受性2009H1N1病毒期间，已经鉴定了对这些抗病毒药物的耐受性的发展，但是迄今为止公共卫生影响受到限制。M2通道抑制剂(例如金刚烷胺和金刚乙胺(amantadanes))对甲型流感毒株有活性，而对乙型流感毒株没有活性。流行的甲型流感病毒中的金刚烷耐受性在2003-2004年间全球开始迅速增加。因此，金刚烷胺和金刚乙胺不被推荐用于目前流行的甲型流感病毒株的抗病毒治疗或化学预防。2009年，由于来自人类、猪和鸟的H1N1病毒的基因重配，新颖的猪H1N1株导致意外的流感大流行。这种过去的大流行、以及高致病性禽类H5N1株的持续流行以及最近H7N9病毒(在中国分离的禽类来源的新重配体，并且与具有40％死亡率的严重呼吸道疾病相关，其可以潜在地适应为人与人之间的传播)的出现突出了世界人口面对新颖流感株时的脆弱性。虽然疫苗接种仍然是用于控制流感感染的主要预防策略，但为了在新疫苗变得可用之前渡过一段时间并为了治疗严重流感病例以及为了应对病毒耐受性的问题，需要更广泛地选择抗流感药物。因此，开发新流感抗病毒药物再次成为高度优先和未满足的医疗需求。本专利技术涉及一种具有化学式(I)的化合物，该化合物可用于治疗或抵抗病毒性流感感染：其立体异构形式、药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，其中X是任选地被-CN、-CF3、-C1-3烷基-NH-C(O)-C1-3烷基、-C(O)-NH2、-C(O)-NH-C1-3烷基、-C(O)-N-(二烷基)或-CH2-NH-C(O)-CH3取代的N或C；R1是F或Cl；R2和R4各自选自H、卤素、CN、CF3、-O-烷基或NH2；R3是F、Cl、CN、CF3、-C1-3烷基、-O-烷基、羧酸酯或羧酸酰胺；R5是Br、CN、CH3、CH2OH、C(O)NH2、NH2或H；R6是被羧酸取代的C1-8烷基；或是被羧酸、-N-C1-3烷基砜取代的C3-8环烷基，或任选地被C1-6烷基取代的-N-C(O)-C3-6杂环；或是被-N-C(O)-C3-6杂环取代的C3-6杂环；或是被COOH取代的C3-6杂环。优选地根据本专利技术的化合物是根据化学式(I)的化合物，其中R1和R3均为F。根据本专利技术的优选的化合物具有以下结构式：本专利技术的一部分还是一种药物组合物，该药物组合物包含一种具有化学式(I)的化合物或其立体异构形式、药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，连同一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。该药物组合物还可以包括另外的治疗剂像另一种抗病毒剂或流感疫苗，或者这两者。还属于本专利技术的是用作药剂的一种具有化学式(I)的化合物或其立体异构形式、药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物或者药物组合物。另外，本专利技术涉及用于在治疗流感中使用的一种具有化学式(i)的化合物或其立体异构形式、药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物或者药物组合物。因此，本专利技术的一部分是一种由以下结构式(I)表示的化合物其立体异构形式、药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，其中X是任选地被-CN、-CF3、-C1-3烷基-NH-C(O)-C1-3烷基、-C(O本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种具有化学式(I)的化合物其立体异构形式、药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，其中X是任选地被‑CN、‑CF3、‑C1‑3烷基‑NH‑C(O)‑C1‑3烷基、‑C(O)‑NH2、‑C(O)‑NH‑C1‑3烷基、‑C(O)‑N‑(二烷基)或‑CH2‑NH‑C(O)‑CH3取代的N或C；R1是F或Cl；R2和R4各自选自H、卤素、CN、CF3、‑O‑烷基或NH2；R3是F、Cl、CN、CF3、‑C1‑3烷基、‑O‑烷基、羧酸酯或羧酸酰胺R5是Br、CN、CH3、CH2OH、C(O)NH2、NH2或H；R6是被羧酸取代的C1‑8烷基；或是被羧酸、‑N‑C1‑3烷基砜取代的C3‑8环烷基，或任选地被C1‑6烷基取代的‑N‑C(O)‑C3‑6杂环；或是被‑N‑C(O)‑C3‑6杂环取代的C3‑6杂环；或是被COOH取代的C3‑6杂环。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.08.08 EP 14180331.21.一种具有化学式(I)的化合物其立体异构形式、药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，其中X是任选地被-CN、-CF3、-C1-3烷基-NH-C(O)-C1-3烷基、-C(O)-NH2、-C(O)-NH-C1-3烷基、-C(O)-N-(二烷基)或-CH2-NH-C(O)-CH3取代的N或C；R1是F或Cl；R2和R4各自选自H、卤素、CN、CF3、-O-烷基或NH2；R3是F、Cl、CN、CF3、-C1-3烷基、-O-烷基、羧酸酯或羧酸酰胺R5是Br、CN、CH3、CH2OH、C(O)NH2、NH2或H；R6是被羧酸取代的C1-8烷基；或是被羧酸、-N-C1-3烷基砜取代的C3-8环烷基，或任选地被C1-6烷基取代的-N-C(O)-C3-6杂环；或是被-N-C(O)-C3-6杂环取代的C3-6杂环；或是被COOH取代的C3-6杂环。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1和R3都是F。3.根据权利要求1或2所述的化合物，该化合物具有以下结构式4.一种药物组合物，该药物组合物包含根据权利要求1所述的具有化学式(I)的化合物或其立体异构形式、药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，连同一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。5.根据权利要求1所述的具有化学式(I)的化合物或其立体异构...
【专利技术属性】
技术研发人员：THM琼克斯，PJMB拉伯瓦森，JEG圭莱蒙，DC麦克戈万，WCJ恩布雷希茨，LP库伊曼斯，AB米绍，
申请(专利权)人：爱尔兰詹森科学公司，
类型：发明
国别省市：爱尔兰;IE
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