抗细菌化合物制造技术

本发明专利技术涉及以下化合物(I)，其中整体如说明书所定义，并且其中这些化合物可以用作药物，例如用于在结核病的治疗中使用(例如组合使用)。使用)。使用)。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗细菌化合物
[0001]本专利技术涉及新颖的化合物。本专利技术还涉及这样的化合物，这些化合物用作药物并且进一步用于在治疗细菌性疾病中使用，这些细菌性疾病包括由病原性分枝杆菌(如结核分枝杆菌)引起的疾病。这样的化合物可通过靶向呼吸链，从而阻断分枝杆菌的所有能量生产来起作用。靶向分枝杆菌的电子传递链有几种方式，例如通过干扰结核分枝杆菌中的ATP合酶。本特定专利技术集中于呼吸链的细胞色素bd靶标，其可能是主要作用模式。因此，这样的化合物主要是抗结核药物，并且特别地，当与另一种结核病药物(例如电子传递链的不同靶标的另一种抑制剂)组合时，可以作为抗结核药物。

技术介绍

[0002]结核分枝杆菌是结核病(TB)的病原体，结核病是一种遍及全世界分布的严重且潜在致命的感染。来自世界卫生组织的估计值指出每年超过800万人感染TB，并且每年200万人死于结核病。在最近十年中，TB病例已经在世界范围增长20％，成为大多数贫穷社区的最重负担。如果这些趋势继续下去，那么TB发病率将在接下来的二十年内增加41％。自从引入有效的化学疗法五十年来，TB仍然是位于AIDS之后的造成世界上成人死亡的主要传染性原因。使TB流行病复杂化的是多重耐药菌株的增多趋势，以及致死性的与HIV的共生。HIV阳性并且感染TB的人比HIV阴性的人多30倍地发展活动性TB的可能性，并且TB是世界范围每三个患有HIV/AIDS的人中就有一个人死亡的原因。
[0003]用于治疗结核病的现有方法均涉及多种药剂的组合。例如，由美国公共卫生局推荐的方案是异烟肼、利福平和吡嗪酰胺的组合持续两个月，随后是单独的异烟肼和利福平持续另外的四个月。在感染HIV的患者中，将这些药物继续使用另外的七个月。对于感染结核分枝杆菌的多重耐药菌株的患者而言，将药剂(例如乙胺丁醇、链霉素、卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素、乙硫异烟胺、环丝氨酸、环丙沙星以及氧氟沙星)添加至组合疗法中。在结核病的临床治疗中既不存在有效的单一药剂，也不存在提供少于六个月持续时间的疗法的可能性的药剂的任何组合。
[0004]对于通过实现有助于患者和提供者依从性的方案而改善当前治疗的新药存在高度医学需要。较短的方案以及需要较少监督的那些方案是实现该需要的最佳方式。当一起给予四种药物时，在加强期，或杀菌期过程中，来自治疗的大部分益处出现在前2个月；细菌负担大大减少，并且患者变得不再有传染性。需要4个月至6个月的继续或灭菌期来消除持久性杆菌并使复发的风险最小化。将治疗缩短至2个月或更短的有效灭菌药物会是极为有益的。通过需要较少集中监督来有助于依从性的药物也是需要的。显然，减少治疗的整个长度和药物施用的频率两者的化合物会提供最大益处。
[0005]使TB流行病复杂化的是多重耐药菌株或MDR
‑
TB的增加的发病率。世界范围内所有病例中高达百分之四被认为是MDR
‑
TB
‑
耐受四药标准(four
‑
drug standard)中的最有效药物异烟肼和利福平的那些。当不治疗时，MDR
‑
TB是致命的，并且通过标准疗法不能得到充分治疗，所以治疗需要多达2年的“二线”药物。这些药物通常是有毒的、昂贵的且略微有效的。在缺乏有效疗法的情况下，传染性MDR
‑
TB患者继续传播疾病，用MDR
‑
TB菌株产生新的感染。
对于具有新的作用机制的新药存在高度医学需要，该新药可能对耐药的、特别是MDR菌株展现活性。
[0006]如在上文或下文中所使用，术语“耐药”是一个被微生物学的技术人员所很好理解的术语。耐药的分枝杆菌是以下分枝杆菌，该分枝杆菌不再易受至少一种先前有效的药物影响；该分枝杆菌已经发展了抵抗被至少一种先前有效的药物的抗生素攻击的能力。耐药菌株可以将抵抗能力传递给其子代。所述耐受性可以归因于改变其对单一药物或对不同药物的敏感性的细菌细胞中的随机遗传突变。
[0007]MDR结核病是归因于至少耐受异烟肼和利福平的细菌(耐受或不耐受其他药物)的耐药结核病的一种具体形式，异烟肼和利福平是目前两种最强大的抗TB药物。因此，无论何时在上文或下文中使用，“耐药”包括多重耐药。
[0008]控制TB流行病的另一个因素是潜伏性TB的问题。不管数十年的结核病(TB)防治规划如何，但是仍有约20亿人无症状地被结核分枝杆菌感染。这些个体中约10％在其寿命期间处于发展为活动性TB的风险中。TB的全球流行通过HIV患者由TB的感染以及多重耐药TB菌株(MDR
‑
TB)的出现而激化。潜伏性TB的再活化对于疾病发展而言是一个高风险因素并且导致32％的HIV感染个体死亡。为了控制TB流行病，需要发现可以杀伤休眠性或潜伏性杆菌的新药。休眠性TB可以被再活化，以通过几种因素引起疾病，像通过使用免疫抑制剂而抑制宿主免疫力，这些免疫抑制剂是像针对肿瘤坏死因子α或干扰素
‑
γ的抗体。在HIV阳性患者的情况下，可用于潜伏性TB的唯一预防性治疗是两个月
‑
三个月的利福平、吡嗪酰胺方案。该治疗方案的功效仍不清楚，并且此外，治疗的长度在资源受限的环境中是一种重要约束。因此，对于鉴定可以充当带有潜伏性TB杆菌的个体的化学预防剂的新药存在强烈需要。
[0009]结核杆菌通过吸入进入健康个体；它们被肺的肺泡巨噬细胞吞噬。这导致有效的免疫应答以及肉芽肿的形成，肉芽肿由被T细胞包围的结核分枝杆菌感染的巨噬细胞组成。在6
‑
8周的一段时间后，宿主免疫应答通过以下方式导致被感染细胞死亡：被巨噬细胞包围的某些细胞外杆菌、上皮样细胞和周围淋巴组织层坏死和干酪样物质累积。在健康个体的情况下，大部分分枝杆菌在这些环境中被杀伤，但小部分杆菌仍存活，并且认为其以非复制、低代谢状态存在且耐受抗TB药物(例如异烟肼)杀伤。这些杆菌可以在改变的生理环境中维持甚至持续个体的一生，而不显示疾病的任何临床症状。然而，在10％的这些病例中，这些潜伏性杆菌可以再活化而引起疾病。关于这些顽固性细菌发展的假说之一是人类损害中的病理生理环境，也就是降低的氧张力、营养限制以及酸性pH。已经假定这些因素使得这些细菌对主要的抗分枝杆菌药物显型地有耐药力。
[0010]除了管理TB流行病之外，还存在耐受一线抗生素的新兴问题。一些重要的实例包括耐青霉素肺炎链球菌、耐万古霉素肠球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、多药耐受沙门氏菌。
[0011]耐受抗生素的后果是严重的。由耐受性微生物引起的感染不能对治疗做出反应，造成疾病的延长和更大的死亡风险。治疗失败还导致更长期的传染性，这增加了在社区中活动的感染人数，并且因此使一般人群暴露于接触耐受性菌株感染的风险之中。
[0012]医院是世界范围内抗微生物剂耐受性问题的关键构成。高度易感的患者、集中且延长的抗微生物剂的使用和交叉感染的组合已经造成高度耐受性的细菌性病原体的感染。
[0013]用抗微生物剂自行药物治疗是引起耐受性的另一主要因素。自我药疗的抗微生物
剂可以是不必要的，常是不适本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种具有式(I)的化合物其中R1代表C1‑6烷基、
‑
Br、氢或
‑
C(O)N(R
q1
)R
q2
；R
q1
和R
q2
独立地代表氢或C1‑6烷基，或者可以连接到一起以形成任选地被一个或多个C1‑3烷基取代基取代的3
‑
6元碳环；Sub代表一个或多个任选的取代基，这些取代基选自卤代、
‑
CN、C1‑6烷基和
‑
O
‑
C1‑6烷基(其中后两个烷基部分任选地被一个或多个氟原子取代)；两个“X”环一起代表9元二环杂芳基环(由6元芳香族环与另一个5元芳香族环稠合组成)，该二环杂芳基环含有一到四个杂原子(例如选自氮、氧和硫)，并且该二环任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤代和C1‑6烷基(本身任选地被一个或多个氟原子取代)；L1代表任选的接头基团，并且因此可以是直接键、
‑
O
‑
、
‑
OCH2‑
、
‑
C(R
x1
)(R
x2
)
‑
或
‑
C(O)
‑
N(H)
‑
CH2‑
；R
x1
和R
x2
独立地代表氢或C1‑3烷基；Z1代表以下部分中的任一个：(i)(ii)(iii)(iv)
(v)全氟C1‑3烷基(例如
‑
CF3)；(vi)
‑
F、
‑
Br、
‑
Cl或
‑
CN；环A代表含有至少一个杂原子(优选含有至少一个氮原子)的5元芳香族环，并且该环任选地被一个或多个独立地选自R
f
的取代基取代；环B代表含有至少一个杂原子(优选含有至少一个氮原子)的6元芳香族环，并且该环任选地被一个或多个独立地选自R
g
的取代基取代；Y
b
代表
‑
CH2或NH，并且R
h
代表6元含N和Y
b
的环上的一个或多个取代基(这些R
h
取代基还可以存在于Y
b
上)；R
a
、R
b
、R
c
、R
d
和R
e
独立地代表氢或选自B1的取代基；每个R
f
、每个R
g
和每个R
h
(其都是任选的取代基)，当存在时，独立地代表选自B1的取代基；每个B1独立地代表选自以下的取代基：(i)卤代；(ii)
‑
R
d1
；(iii)
‑
OR
e1
；(iv)
‑
C(O)N(R
e2
)R
e3
；(v)
‑
SF5；(vi)
‑
N(R
e4
)S(O)2R
e5
；R
d1
代表任选地被一个或多个卤代(例如氟)原子取代的C1‑6烷基；R
e1
、R
e2
、R
e3
、R
e4
和R
e5
各自独立地代表氢或任选地被一个或多个氟原子取代的C1‑6烷基；或其药学上可接受的盐。2.如权利要求1所述的化合物，其中R1代表C1‑3烷基，例如甲基。3.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中这些“X”环：含有至少一个氮原子(在实施例中，在环接点处)；和/或含有总计一个、两个、三个或四个杂原子。4.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中这些“X”环由以下式中任一个代表：
其中：X1和X2中的一个代表N(...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：爱尔兰詹森科学公司，
类型：发明
国别省市：