一种帕博西尼杂质及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种帕博西尼杂质及其制备方法，属于药物化学技术领域。本发明专利技术制备的杂质结构如式（Ⅰ）所示结构：；其中，R为正丁基、异丁基或正丙基。本发明专利技术制备的式（Ⅰ）化合物用于帕博西尼的杂质对照品。本发明专利技术提供的帕博西尼的杂质，且未见有报道，因此可用于帕博西尼的分析检测方法的开发，利于该杂质的控制。该杂质的控制。该杂质的控制。

【技术实现步骤摘要】
一种帕博西尼杂质及其制备方法


[0001]本专利技术涉及药物化学
，具体涉及一种帕博西尼杂质及其制备方法。

技术介绍

[0002]帕博西尼是一种口服细胞周期素依赖性激酶(CDKs)4和6抑制剂。用于治疗激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)阴性的局部晚期或转移性乳腺癌，与芳香化酶抑制剂联合使用作为绝经后女性患者的初始内分泌治疗。分子结构如下：
[0003][0004]在制备帕博西尼时，哌嗪位置容易被烷基取代，进而生成药物的杂质分子。药物的质量标准对药物有效成分的纯度和杂质的限度都有较为严格的规定，活性药物成分杂质中的化学衍生物、合成副产物以及降解产物可采用光谱、色谱或其他物理方法鉴别或定量，对于安全有效地使用药物有重要的影响。而部分烷基取代的杂质未见相关文献报道。

技术实现思路

[0005]针对现有技术的上述不足，本专利技术提供一种帕博西尼杂质及其制备方法，以解决上述技术问题。
[0006]本专利技术的技术方案为：
[0007]第一方面，一种帕博西尼杂质，表示为下述式(Ⅰ)结构：
[0008][0009]其中，R为正丁基、异丁基或正丙基。
[0010]第二方面，本专利技术提供一种制备式(Ⅰ)化合物的方法，制备路线如下：
[0011][0012]其中，R为正丁基、异丁基或正丙基。
[0013]包括以下步骤：
[0014](1)式(
Ⅶ
)化合物与5
‑
硝基吡啶
‑2‑
胺缩合制备式(
Ⅵ
)化合物；
[0015](2)式(
Ⅵ
)化合物与乙基乙烯基醚制备式(
Ⅴ
)化合物；
[0016](3)式(
Ⅴ
)化合物分子重排制备式(Ⅳ)化合物；
[0017](4)式(Ⅳ)化合物还原制备式(Ⅲ)化合物；
[0018](5)式(Ⅲ)化合物与式(Ⅱ)化合物发生环合反应制备式(Ⅰ)化合物。
[0019]优选的，所述步骤(1)具体方法为：将式(
Ⅶ
)化合物溶解在四氢呋喃中，加入5
‑
硝基吡啶
‑2‑
胺，降温至
‑
10～0℃，加入异丙基氯化镁溶液，反应1～1.5h后加水，得到式(
Ⅵ
)化合物。
[0020]优选的，所述步骤(2)具体方法为：将式(
Ⅵ
)化合物加入到正丁醇中，加入乙基乙烯基醚，氮气置换，加入1,1'
‑
双二苯基膦二茂铁二氯化钯和1'
‑
联萘
‑
2,2'
‑
双二苯膦，升温至90～110℃，反应6～7h后降温析晶，得到(
Ⅴ
)化合物；所述式(
Ⅵ
)化合物与乙基乙烯基醚的投料摩尔比为1:2.5～3。
[0021]优选的，所述步骤(3)具体方法为：将(
Ⅴ
)化合物加入到甲醇中，加入甲基磺酸，35～45℃反应5～6h，反应完毕后加水，得到式(Ⅳ)化合物；所述式(
Ⅵ
)化合物与甲基磺酸的投料摩尔比为1:3～4。
[0022]优选的，所述步骤(4)具体方法为：将式(Ⅳ)化合物加入到乙醇，水的混合溶液中，加入氯化铵，还原铁粉，升温至60～80℃反应7～8h，反应完毕后，过滤，蒸除溶剂，得到式(Ⅲ)化合物。
[0023]优选的，所述步骤(5)具体方法为：将式(Ⅲ)化合物加入到N
‑
甲基吡咯烷酮中，加入式(Ⅱ)化合物和三乙胺，升温至90～110℃，反应8～10h，反应完毕后得到式(Ⅰ)化合物；所述式(Ⅲ)化合物与式(Ⅱ)化合物的投料摩尔比为1:1.1～1.2。
[0024]第三方面，本专利技术制备的式(Ⅰ)化合物用于帕博西尼的杂质对照品。
[0025]本专利技术的有益效果为：
[0026]本专利技术提供了一种帕博西尼的杂质，且未见有报道，因此可用于帕博西尼的分析检测方法的开发，利于该杂质的控制。本专利技术提供的制备方法，实现了式(Ⅰ)结构杂质的定向合成。进一步地为生产帕博西尼的质量研究及杂质定量控制提供了可靠的杂质对照品。
附图说明
[0027]为了更清楚地说明本专利技术实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，对于本领域普通技术人员而言，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
[0028]图1是实施例5制备产物的CNMR图谱；
[0029]图2是实施例5制备产物的HNMR图谱。
具体实施方式
[0030]为了使本
的人员更好地理解本专利技术中的技术方案，下面将结合本专利技术实施例中的附图，对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本专利技术保护的范围。
[0031]实施例1
[0032]式(
Ⅵ
)化合物(6
‑
溴
‑8‑
环戊基
‑5‑
甲基
‑2‑
((5
‑
硝基吡啶
‑2‑
基)胺基)吡啶[2,3
‑
d]嘧啶
‑
7(8H)
‑
酮)的制备
[0033][0034]将10g 6
‑
溴
‑2‑
氯
‑8‑
环戊基
‑5‑
甲基吡啶[2,3
‑
d]嘧啶
‑
7(8H)
‑
酮溶解在100ml四氢呋喃中，加入4.9g 5
‑
硝基吡啶
‑2‑
胺，降温至
‑
5℃，滴加2M异丙基氯化镁四氢呋喃溶液29ml，反应1h后，加入400ml水，抽滤，将固体烘干，得到式(
Ⅵ
)化合物9.7g。
[0035]实施例2
[0036]式(
Ⅴ
)化合物(8
‑
环戊基
‑6‑
(1
‑
乙氧烯基)
‑5‑
甲基
‑2‑
((5
‑
硝基吡啶
‑2‑
基)胺基)吡啶[2,3
‑
d]嘧啶
‑
7(8H)
‑
酮)的制备
[0037][0038]将9g 6
‑
溴
‑8‑
环戊基
‑5‑
甲基
‑2‑
((5
‑
硝基吡啶
‑2‑
基)胺基)吡啶[2,3
‑
d]嘧啶
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(Ⅰ)所示结构：其中，R为正丁基、异丁基或正丙基。2.一种制备如式(Ⅰ)化合物的方法，其特征在于，制备路线如下：其中，R为正丁基、异丁基或正丙基。包括以下步骤：(1)式(
Ⅶ
)化合物与5
‑
硝基吡啶
‑2‑
胺缩合制备式(
Ⅵ
)化合物；(2)式(
Ⅵ
)化合物与乙基乙烯基醚制备式(
Ⅴ
)化合物；(3)式(
Ⅴ
)化合物分子重排制备式(Ⅳ)化合物；(4)式(Ⅳ)化合物还原制备式(Ⅲ)化合物；(5)式(Ⅲ)化合物与式(Ⅱ)化合物发生环合反应制备式(Ⅰ)化合物。3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)具体方法为：将式(
Ⅶ
)化合物溶解在四氢呋喃中，加入5
‑
硝基吡啶
‑2‑
胺，降温至
‑
10～0℃，加入异丙基氯化镁溶液，反应1～1.5h后加水，得到式(
Ⅵ
)化合物。4.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)具体方法为：将式(
Ⅵ
)化合物加入到正丁醇中，加入乙基乙烯基醚，氮气置换，加入1,1'
‑
双二苯基膦二...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘建波，刘玉成，
申请(专利权)人：济南百舟生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：