HIV感染的治疗或预防制造技术

本发明专利技术涉及使用悬浮液中的微米或纳米颗粒形式的利匹韦林或其药学上可接受的盐与透明质酸酶组合来治疗或预防HIV感染。本发明专利技术还涉及悬浮液中的微米或纳米颗粒形式的利匹韦林或其药学上可接受的盐。林或其药学上可接受的盐。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】HIV感染的治疗或预防


[0001]本专利技术涉及使用悬浮液中的微米或纳米颗粒形式的利匹韦林或其药学上可接受的盐与透明质酸酶组合来治疗或预防HIV感染。本专利技术还涉及悬浮液中的微米或纳米颗粒形式的利匹韦林或其药学上可接受的盐。

技术介绍

[0002]人类免疫缺陷病毒(HIV)感染被认为是获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的病因，其治疗仍然是一项重大的医学挑战。HIV能够逃避免疫压力，适应多种细胞类型和生长条件，并对抗HIV药物产生耐药性。后者包括核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)、核苷酸逆转录酶抑制剂(NtRTI)、HIV
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蛋白酶抑制剂(PI)、整合酶链转移抑制剂(INSTI)和HIV融合抑制剂。
[0003]尽管这些药物可有效抑制HIV感染，但单独使用这些药物中的每一种时会面临耐药突变体的出现。这使得引入通常具有不同活性特征的几种抗HIV药物的联合疗法。具体地，“HAART”(高活性抗逆转录病毒疗法)的引入明显改善了抗HIV疗法，使得HIV相关的发病率和死亡率显著降低。目前的抗逆转录病毒疗法指南推荐双重或三重联合疗法方案。然而，目前可用的药物疗法中没有一种能够完全根除HIV感染。甚至HAART也可能面临耐药性的出现，这通常是由于不依从和不坚持抗逆转录病毒疗法所致。在这些情况下，HAART可以通过用另一类组分替代其中的一种组分而使其再次有效。如果正确应用，用HAART组合治疗可以抑制病毒许多年，直至数十年，达到不再能引起AIDS爆发的水平。
[0004]由于目前不能完全根除HIV感染，因此感染HIV的人具有感染其他人的潜在风险。人们可能在感染的情况下生活多年而不会受到任何影响，因此可能没有意识到将病毒进一步传染给其他人的风险。因此，预防HIV传播是至关重要的。预防目前集中于特别是通过在有被感染风险的群体中使用避孕套来避免通过性接触传播，仔细监测血液样本中是否存在HIV，以及避免与可能感染的受试者的血液接触。
[0005]尽管采取了这些措施，个体与感染HIV的人接触并被感染的风险总是迫在眉睫。对于那些为被感染患者或有被感染风险的患者提供医疗护理的人(诸如医师、护士或牙医)来说尤其如此。另一组有风险的个体是母亲被感染或有被感染风险的母乳喂养的婴儿，尤其是在母乳喂养替代品不太常见的发展中国家。
[0006]目前可用的口服疗法需要每天至少给药一次。因此，携带HIV的人每天都会被提醒他们的HIV阳性状态，并且每天给药也可能导致他们的HIV阳性状态被披露。每天给药需要储存和运输较大数量或体积的药丸，并且仍然存在患者忘记服用他们的每日剂量的风险，从而不能遵守规定的剂量方案。除了降低治疗的有效性之外，这还会导致病毒耐药性的出现。
[0007]常用于HAART的一类HIV药物是NNRTI。利匹韦林是一种用于治疗HIV感染的NNRTI类的抗逆转录病毒药物。利匹韦林是第二代NNRTI，与较老的NNRTI相比具有更高的效力和降低的副作用特征。利匹韦林活性由HIV
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1逆转录酶的非竞争性抑制介导。
[0008]利匹韦林不仅对野生型HIV表现出显著的活性，而且对许多其突变变体也表现出显著的活性。利匹韦林、其药理学活性以及许多其制备程序已在WO 03/16306中描述。
[0009]利匹韦林已被批准用于治疗HIV感染，并且可作为用于每天一次口服施用的单剂片剂(每个片剂含有25mg基于利匹韦林的等效物)以及用于每天一次口服施用的单片剂方案施用的单片剂方案商购获得。
[0010]WO2007147882公开了肌内或皮下注射治疗有效量的微米或纳米颗粒形式的利匹韦林，该微米或纳米颗粒具有吸附到其表面的表面改性剂；以及药学上可接受的含水载体；其中利匹韦林活性成分是悬浮的。目前正在开发通过每月或每两个月注射一次来治疗HIV感染的包含利匹韦林的产品。
[0011]用于与卡博特韦注射用长效释放悬浮液组合施用的利匹韦林注射用长效释放悬浮液已在加拿大被批准为并且EMA建议在欧洲授予利匹韦林注射用长效释放悬浮液的上市许可。这些是第一种以长效可注射制剂提供的抗逆转录病毒药物，用于以大于一天的间隔施用。
[0012]对于通过皮下或肌内注射施用的药物，诸如利匹韦林，当然当注射体积较大时，患者耐受性是另一个问题。例如，通过皮下或肌内注射施用可能导致在注射期间和之后在注射部位出现刺激、炎症、肿胀、急性疼痛和/或发红和瘀斑(注射部位反应)。当然当注射体积较大时，皮下和肌肉注射也可能与注射部位的皮肤表面表现出肿块相关。此类效应通常会因注射体积高而被放大。这种肿块可揭示相关受试者接受了高体积注射液，因此可揭示受试者的HIV阳性状态。
[0013]因此，除了需要提供用于预防HIV传播或治疗HIV感染的有效方法(该方法需要不频繁给药，即每几个月或更长时间仅给药一次)之外，还需要该方法具有良好的耐受性，继而改善患者依从性。还需要这种方法不被外界所察觉。

技术实现思路

[0014]在第一方面，提供了一种用于治疗或预防有需要的受试者的HIV感染的方法，该方法包括通过肌内注射或皮下注射向受试者施用治疗有效量的悬浮液中的微米或纳米颗粒形式的利匹韦林或其药学上可接受的盐，其中利匹韦林或其药学上可接受的盐与通过肌内注射或皮下注射施用的透明质酸酶组合施用，并且其中利匹韦林或其药学上可接受的盐和透明质酸酶以约三个月至约两年的时间间隔间歇施用。
[0015]在第二方面，提供了用于在治疗或预防受试者的HIV感染中使用的利匹韦林或其药学上可接受的盐和透明质酸酶，其中利匹韦林或其药学上可接受的盐为悬浮液中的微米或纳米颗粒形式，其中利匹韦林或其药学上可接受的盐和透明质酸酶通过肌内注射或皮下注射向受试者施用，并且其中利匹韦林或其药学上可接受的盐和透明质酸酶以约三个月至约两年的时间间隔间歇施用。
[0016]在第三方面，提供了含有利匹韦林或其药学上可接受的盐和透明质酸酶作为组合制剂以在通过肌内注射或皮下注射治疗或预防HIV感染中同时或相继使用的产品，其中利匹韦林或其药学上可接受的盐为悬浮液中的微米或纳米颗粒形式，并且其中利匹韦林或其药学上可接受的盐和透明质酸酶以约三个月至约两年的时间间隔间歇施用。
[0017]在第四方面，提供了一种包含利匹韦林或其药学上可接受的盐和透明质酸酶以在通过肌内注射或皮下注射治疗或预防HIV感染中同时或相继使用的药盒，其中利匹韦林或其药学上可接受的盐为悬浮液中的微米或纳米颗粒形式，并且其中利匹韦林或其药学上可接受的盐和透明质酸酶以约三个月至约两年的时间间隔间歇施用。
[0018]在第五方面，提供了用于在通过肌内注射或皮下注射治疗或预防HIV感染中使用的微米或纳米颗粒的悬浮液形式的利匹韦林或其药学上可接受的盐，其中利匹韦林或其药学上可接受的盐与通过肌内注射或皮下注射施用的透明质酸酶组合施用，并且其中利匹韦林或其药学上可接受的盐和透明质酸酶以约三个月至约两年的时间间隔间歇施用。
[0019]在第六方面，提供了利匹韦林或其药学上本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于治疗或预防有需要的受试者的HIV感染的方法，所述方法包括通过肌内注射或皮下注射向所述受试者施用治疗有效量的悬浮液中的微米或纳米颗粒形式的利匹韦林或其药学上可接受的盐，其中所述利匹韦林或其药学上可接受的盐与通过肌内注射或皮下注射施用的透明质酸酶组合施用，并且其中所述利匹韦林或其药学上可接受的盐和所述透明质酸酶以约三个月至约两年的时间间隔间歇施用。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述透明质酸酶是重组人透明质酸酶(例如，rHuPH20)，例如包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列。3.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述时间间隔为约三个月至约一年。4.根据权利要求3所述的方法，其中所述时间间隔为约三个月至约六个月。5.根据权利要求3所述的方法，其中所述时间间隔为约六个月至约一年，优选地其中所述时间间隔为约六个月。6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述利匹韦林或其药学上可接受的盐和透明质酸酶同时或相继施用。7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述微米或纳米颗粒具有吸附到其表面的表面改性剂。8.根据权利要求7所述的方法，其中所述表面改性剂是泊洛沙姆。9.根据权利要求8所述的方法，其中所述泊洛沙姆是泊洛沙姆338。10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述微米或纳米颗粒的平均有效粒度小于约1μm。11.根据权利要求10所述的方法，其中所述微米或纳米颗粒的平均有效粒度小于约500nm。12.根据权利要求11所述的方法，其中所述微米或纳米颗粒的平均有效粒度为约100nm至约300nm。13.根据权利要求12所述的方法，其中所述微米或纳米颗粒的平均有效粒度为约150nm至约250nm。14.根据权利要求13所述的方法，其中所述微米或纳米颗粒的平均有效粒度为约180nm至约220nm。15.根据权利要求1
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9中任一项所述的方法，其中所述微米或纳米颗粒具有约0.2μm至约3μm的平均有效粒度。16.根据权利要求15所述的方法，其中所述微米或纳米颗粒具有约1μm至约3μm、优选约1.5μm至约3μm、更优选约2μm至约3μm的平均有效粒度。17.根据权利要求15所述的方法，其中所述微米或纳米颗粒具有约1μm至约2.5μm的平均有效粒度。18.根据权利要求17所述的方法，其中所述微米或纳米颗粒具有约2.5μm的平均有效粒度。19.根据权利要求1
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9中任一项所述的方法，其中所述微米或纳米颗粒具有约2μm至约7μm的D
v
90。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述微米或纳米颗粒具有约3μm至约6μm的D
v
90。21.根据权利要求20所述的方法，其中所述微米或纳米颗粒具有约3μm至约5.5μm的D
v
90。22.根据权利要求21所述的方法，其中所述微米或纳米颗粒具有约5.5μm的D
v
90。23.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述利匹韦林或其药学上可接受的盐和所述透明质酸酶相继施用。24.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述利匹韦林或其药学上可接受的盐和透明质酸酶在分开的药物组合物中施用。25.根据权利要求24所述的方法，其中包含所述透明质酸酶的所述药物组合物是溶液，并且所述透明质酸酶在所述溶液中的浓度为约50U/mL至约10,000U/mL，优选约2,000U/mL。26.根据权利要求1
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22中任一项所述的方法，其中所述利匹韦林或其药学上可接受的盐和所述透明质酸酶作为组合的药物组合物施用。27.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述利匹韦林或其药学上可接受的盐和所述透明质酸酶通过皮下注射施用。28.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述悬浮液包含药学上可接受的含水载体，所述利匹韦林或其药学上可接受的盐悬浮在其中。29.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法是治疗HIV感染的方法。30.根据权利要求29所述的方法，其中所述利匹韦林或其药学上可接受的盐的每次施用包含约2700mg至约5400mg的利匹韦林或其药学上可接受的盐，优选约2700mg至约4500mg的利匹韦林或其药学上可接受的盐。31.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述HIV感染是HIV 1型(HIV
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1)感染。32.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。33.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述利匹韦林或其药学上可接受的盐是利匹韦林。34.利匹韦林或其药学上可接受的盐和透明质酸酶，其用于在治疗或预防受试者的HIV感染中使用，其中所述利匹韦林或其药学上可接受的盐为悬浮液中的微米或纳米颗粒形式，其中所述利匹韦林或其药学上可接受的盐和透明质酸酶通过肌内注射或皮下注射向所述受试者施用，并且其中所述利匹韦林或其药学上可接受的盐和透明质酸酶以约三个月至约两年的时间间隔间歇施用。35.产品，所述产品含有利匹韦林或其药学上可接受的盐和透明质酸酶作为组合制剂以在通过肌内注射或皮下注射治疗或预防HIV感染中同时或相继使用，其中所述利匹韦林或其药学上可接受的盐为悬浮液中的微米或纳米颗粒形式，并且其中所述利匹韦林或其药学上可接受的盐和所述透明质酸酶以约三个月至约两年的时间间隔间歇施用。36.一种药盒，所述药盒包含利匹韦林或其药学上可接受的盐和透明质酸酶以在通过肌内注射或皮下注射治疗或预防HIV感染中同时或相继使用，
其中所述利匹韦林或其药学上可接受的盐为悬浮液中的微米或纳米颗粒形式，并且其中所述利匹韦林或其药学上可接受的盐和所述透明质酸酶以约三个月至约两年的时间间隔间歇施用。37.悬浮液中的微米或纳米颗粒形式的利匹韦林或其药...

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：爱尔兰詹森科学公司，
类型：发明
国别省市：