本发明专利技术公开了一种卤素或含氮基团取代的联苄类似物或其在药学上可接受的盐、水合物，所述的卤素或含氮基团取代的联苄类似物如式I所示，其中，A为卤素或含氮基团取代的苯基或含1‑2个N的五元或六元不饱和含氮杂环。本发明专利技术还公开了卤素或含氮基团取代的联苄类似物的制备方法，以及联苄类似物或其在药学上可接受的盐、水合物在制备治疗肿瘤药物方面的应用、在制备抑制血管新生药物方面的应用。本发明专利技术通过七步反应合成了结构新颖的联苄类似物，反应步骤简单，条件温和，产率高，总收率在总收率在32％～51％；这些联苄类似物在抗肿瘤和抑制血管新生方面表现出不同程度的活性。对于制备抑制肿瘤及制备抗血管新生方面的药物具有重要意义。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物合成领域，涉及一类联苄类似物及其制备方法和用途，具体涉及一类卤素或含氮基团取代的联苄类似物及其制备方法和用途。
技术介绍
恶性肿瘤常称癌症(cancer)，是严重威胁人类健康的常见病、多发病。应用传统细胞毒类抗肿瘤药(antineoplasticdrugs)或抗癌药(anticancerdrugs)进行化疗在肿瘤的综合治疗(synthetictherapy)中占有重要地位。但化疗药物对占恶性肿瘤90％以上的实体瘤的治疗目前仍未能达到满意的疗效，肿瘤化疗存在两大主要障碍：包括药物的毒性反应和耐药性的产生。细胞毒类抗肿瘤药由于对肿瘤细胞缺乏足够的选择性，在杀伤肿瘤细胞的同时，对正常的组织细胞也产生不同程度的损伤作用，毒性反应成为肿瘤化疗时药物用量受限的关键因素。化疗过程中肿瘤细胞对药物产生不敏感现象即耐药性是肿瘤化疗失败的重要原因，亦是肿瘤化疗急需解决的难题。近十几年来，随着肿瘤分子生物学和肿瘤药理学的理论和生物技术的不断发展，抗肿瘤药正从传统的细胞毒作用向针对机智的多环节作用的方向发展，其中新生血管生成抑制剂受到了越来越多的关注。血管生成(angiogenesis)是指从已有的毛细血管或毛细血管后静脉发展而形成新的血管。肿瘤生长依赖于血管生成的概念始于20世纪70年代初，但其重要性并未受到关注。近二十年，由于发现了血管生成因子对血管生成的作用，以及血管生成对肿瘤生长和侵入转移、特别对肿瘤早期发生的重要影响，血管生成成为近年来肿瘤研究的热点之一，为肿瘤治疗开辟了一个新的思路。联苄类化合物是指两个苯甲基单元通过甲基的碳碳单键相连而成的一类化合物。天然联苄具有抗肿瘤、植物生长调节、抑制血管新生等作用，但他们的结构相对单一、主要在于苯环上羟基与甲氧基取代位置和数量的变化。且这些天然联苄在植物中含量少，不容易大量获得。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一系列卤素或含氮基团取代的联苄类似物，并对这些化合物进行抗肿瘤活性测试和抑制血管新生测试，从而提供具有药用价值的联苄类似物新化学实体。本专利技术的目的可通过以下措施来达到；一种卤素或含氮基团取代的联苄类似物或其在药学上可接受的盐、水合物，所述的卤素或含氮基团取代的联苄类似物如式I所示：其中，A为如式II所示的卤素或含氮基团取代的苯基或含1-2个N的五元或六元不饱和含氮杂环；B、C、D可分别独立的选自氢、卤素、除甲氧基之外的烷氧基、硝基、胺基或取代胺基，但B、C、D不能同时为氢。优选的，B、C、D可分别独立的选自氢、卤素或硝基，但B、C、D不能同时为氢。进一步优选的，B、C分别独立的选自氢、卤素，D选自氢、卤素或硝基，但B、C、D不能同时为氢。本专利技术所述的卤素为氟、氯、溴；所述的除甲氧基之外的烷氧基为C2-C5的烷氧基；所述的含1-2个N的五元或六元不饱和含氮杂环为2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶-5-基、嘧啶-2-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基。最优选的，本专利技术所述的卤素或含氮基团取代的联苄类似物自：4-羟基-3，5-二甲氧基-3’，4’-二氯联苄、4’-硝基-4-羟基-3，5-二甲氧基联苄、4-羟基-3，5-二甲氧基-4’-氯联苄、4-羟基-3，5-二甲氧基-2’-氯联苄、4-羟基-3，5-二甲氧基-4’-溴联苄、4-羟基-4’-氟-3，5-二甲氧基联苄、2，6-二甲氧基-4-(2-(吡啶-2-基)乙基)苯酚、2，6-二甲氧基-4-(2-(吡啶-4-基)乙基)苯酚、4-羟基-2’-氟-3，5-二甲氧基联苄、4-羟基-3，5-二甲氧基-3’-氟联苄、4-羟基-3，5-二甲氧基-2’，4’-二氯联苄、4-羟基-3，5-二甲氧基-2’，3’-二氯联苄。本专利技术的另一目的在于提供一种卤素或含氮基团取代的联苄类似物的制备方法。所述的卤素或含氮基团取代的联苄类似物的制备方法，包括：以4-羟基-3，5-二甲氧基苯甲醛为原料，与乙酸酐反应生成3，5-二甲氧基-4-乙酰氧基苯甲醛，通过硼氢化钠还原得到3，5-二甲氧基-4-乙酰氧基苯甲醇，再与二氯亚砜反应得到3，5-二甲氧基-4-乙酰氧基苯甲醇，进一步与三苯基膦反应生成(3，5-二甲氧基-4-乙酰氧基苄基)-三苯基氯化磷；(3，5-二甲氧基-4-乙酰氧基苄基)-三苯基氯化磷与A-CHO反应生成相应的顺反混合的二苯乙烯再经甲醇钠酯交换得最后经氢气钯碳催化得目标化合物其中，A为如式II所示的卤素或含氮基团取代的苯基或含1-2个N的五元或六元不饱和含氮杂环；B、C、D可分别独立的选自氢、卤素、除甲氧基之外的烷氧基、硝基、胺基或取代胺基，但B、C、D不能同时为氢。优选的，B、C、D可分别独立的选自氢、卤素或硝基，但B、C、D不能同时为氢。进一步优选的，B、C分别独立的选自氢、卤素，D选自氢、卤素或硝基，但B、C、D不能同时为氢。本专利技术中，所述的A-CHO具体为3，4-二氯苯甲醛、对硝基苯甲醛、对氯苯甲醛、邻氯苯甲醛、对溴苯甲醛、对氟苯甲醛、2-吡啶甲醛、4-吡啶甲醛、2-氟苯甲醛、3-氟苯甲醛、2，4-二氯苯甲醛、2，3-二氯苯甲醛。(1)、(2)、(3)三步反应产率高，达88.7％～99.8％，只需通过萃取将所得产物直接用于下一步反应，第(4)步反应产物会在体系中大量沉淀，通过抽滤得到白色纯品(3，5-二甲氧基-4-乙酰氧基苄基)-三苯基氯化磷。第(5)步反应为关键步骤，投料顺序和投料比例对反应成败至关重要，将(3，5-二甲氧基-4-乙酰氧基苄基)-三苯基氯化磷与A-CHO先溶于无水溶剂，充分搅拌，冰浴下缓慢加入缚酸剂氢化钠，其中(3，5-二甲氧基-4-乙酰氧基苄基)-三苯基氯化磷、A-CHO和氢化钠的摩尔比为1∶1∶1～1∶0.8∶1.2，(5)、(6)步反应只需通过萃取直接进入下一步反应，不需要柱色谱纯化；第(7)步反应结束通过硅胶柱色谱分离纯化得目标产物，洗脱剂为石油醚-乙酸乙酯(10∶1～5∶1V/V)混合溶剂或石油醚-丙酮(20∶1～3∶1)混合溶剂。专利技术人对合成的卤素或含氮基团取代的联苄类似物进行体外五种癌细胞：结肠癌HCT116细胞、肺癌A549细胞、肝癌HepG2细胞、乳腺癌MDA-MB-231细胞和胃癌MKN-45细胞的细胞毒实验测试，表现出不同程度的抗癌作用，其中，对结肠癌HCT116具有最强的抗肿瘤活性，表明这类化合物具有显著的抑制肿瘤细胞增殖的作用。因此，本专利技术的另一个目的是提供所述的卤素或含氮基团取代的联苄类似物或其在药学上可接受的盐、水合物在制备治疗肿瘤药物中的应用。所述的肿瘤为结肠癌、肺癌、肝癌、乳腺癌、胃癌。专利技术人对合成的卤素或含氮基团取代的联苄类似物以斑马鱼为模型，对它们进行抑制血管新生活性评价，体内斑马鱼血管新生抑制实验初筛结果表明这些化合物对斑马鱼血管新生表现出不同程度的抑制作用。进一步通过浓度梯度考察活性化合物对斑马鱼血管新生抑制作用，发现对斑马鱼呈现出浓度依赖性的血管新生抑制活性。这对于治疗与抗血管新生相关的肿瘤生长与转移、糖尿病视网膜疾病等具有重要意义。因此，本专利技术的另一个目的是提供所述的卤素或含氮基团取代的联苄类似物或其在药学上可接受的盐、水合物在制备抑制血管新生药物方面的应本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种卤素或含氮基团取代的联苄类似物或其在药学上可接受的盐、水合物，其特征在于所述的卤素或含氮基团取代的联苄类似物如式I所示：其中，A为如式II所示的卤素或含氮基团取代的苯基或含1‑2个N的五元或六元不饱和含氮杂环；B、C、D可分别独立的选自氢、卤素、除甲氧基之外的烷氧基、硝基、胺基或取代胺基，但不能同时为氢。
【技术特征摘要】
1.一种卤素或含氮基团取代的联苄类似物或其在药学上可接受的盐、水合物，其特征在于所述的卤素或含氮基团取代的联苄类似物如式I所示：其中，A为如式II所示的卤素或含氮基团取代的苯基或含1-2个N的五元或六元不饱和含氮杂环；B、C、D可分别独立的选自氢、卤素、除甲氧基之外的烷氧基、硝基、胺基或取代胺基，但不能同时为氢。2.根据权利要求1所述的卤素或含氮基团取代的联苄类似物，其特征在于所述的卤素为氟、氯、溴；所述的除甲氧基之外的烷氧基为C2-C5的烷氧基；所述的含1-2个N的五元或六元不饱和含氮杂环为2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶-5-基、嘧啶-2-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基。3.根据权利要求2所述的卤素或含氮基团取代的联苄类似物，其特征在于B、C、D可分别独立的选自氢、卤素或硝基，但B、C、D不能同时为氢。4.根据权利要求3所述的卤素或含氮基团取代的联苄类似物，其特征在于B、C分别独立的选自氢、卤素，D选自氢、卤素或硝基，但B、C、D不能同时为氢。5.根据权利要求1-4任意一项所述的卤素或含氮基团取代的联苄类似物，其特征在于所述的卤素或含氮基团取代的联苄类似物选自：4-羟基-3，5-二甲氧基-3’，4’-二氯联苄、4’-硝基-4-羟基-3，5-二甲氧基联苄、4-羟基-3，5-二甲氧基-4’-氯联苄、4-羟基-3，5-二甲氧基-2’-氯联苄、4-羟基-3，5-二甲氧基-4’-溴联苄、4-羟基-4’-氟-3，5-二甲氧基联苄、2，6-二甲氧基-4-(2-(吡啶-2-基)乙基)苯酚、2，6-二甲氧基-4-(2-(吡啶-4-基)乙基)苯酚、4-羟基-2’-氟-3，5-二甲氧基联苄、4-羟基-3，5-二甲氧基-3’-氟联苄、4-羟基-3，5-二甲氧基-2’，4’-二氯联苄、4-羟基-3，5-二甲氧基-2’，3...
【专利技术属性】
技术研发人员：冯锋，曲玮，关丽，柳文媛，林清华，陈垒，郝艳峰，朱慧琳，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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