一种3,5-二取代羟基-6-取代己酸酯衍生物的制备方法技术

本发明专利技术公开一种如通式I所示的3,5-二取代羟基-6-取代己酸酯衍生物的制备方法，包括将通式II所示的羧酸酯与RM在亚铜盐催化剂作用下反应的步骤。该方法工艺简便，成本较低，避免采用价格昂贵的催化剂，可减少副产物的生成，使得后处理简单、易于操作，且反应收率大大提高，更为适合大规模工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于有机化学合成领域，具体涉及一种可作为他汀类药物合成中间体的3,5-二取代羟基-6-取代己酸酯衍生物的制备方法。
技术介绍
他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，其通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶(HMG-CoA)还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面(主要为肝细胞)低密度脂蛋白受体数量和活性增加，使血清胆固醇清除增加、水平降低。他汀类药物还可抑制肝脏合成载脂蛋白B-100，从而减少富含甘油三酯AV、脂蛋白的合成和分泌。故而他汀类药物在降血脂方面被称为“神奇的药物”。具有结构的3,5-二取代羟基-6-取代己酸酯衍生物是人工合成他汀类药物的重要中间体，如瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀、氟伐他汀和洛伐他汀等。现阶段，针对该类中间体的合成已经有了很多研究和相关报道，但是这些方法均存在明显的不足。例如，US6344569B1公开了6-氯代-3，5-二羟基己酸酯与氰化钠在N，N-二甲基甲酰胺中80℃反应生成6-氰基-3，5-二羟基己酸酯的方法，但该化学法具有收率低下、副产物过多、分离纯化困难等缺点。又如，采用四丁基碘化铵作为催化剂，与ROM反应制备得到了而该方法收率低，且四丁基碘化铵价格昂贵，成本较高，不利于工业化生产的进行。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种如通式I所示的3,5-二取代羟基-6-取代己酸酯衍生物的制备方法。该方法工艺简便，成本较低，避免采用价格昂贵的催化剂，可减少副产物的生成，使得后处理简单、易于操作，且反应收率大大提高，更为适合大规模工业化生产。本专利技术的目的可通过以下技术方案实现。一种如通式I所示的3,5-二取代羟基-6-取代己酸酯衍生物的制备方法，包括以下步骤：将通式II所示的羧酸酯与RM在亚铜盐催化剂作用下反应，生成通式I所示的化合物；其中，R1选自H、包含1-6个碳原子的直链或支链烷基；R2和R3各自独立地选自H、具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，或者R2和R3彼此相连形成-C(R’)(R”)-，其中R’和R”各自独立地选自具有1-3个碳原子的直链或支链烷基，或者R2和R3彼此相连形成两个氢原子被-(CH2)4-或-(CH2)5-所取代的亚甲基，即或R选自叠氮基、-CN、-OR4、或R4COO-，其中R4选自具有1-6个碳原子的直链或支链烷基；M选自Na或K；X选自卤素。作为本专利技术的优选实施方案，在上述制备方法中，R1为甲基、乙基、异丙基或叔丁基。R2和R3各自独立地为H或甲基，或者R2和R3彼此相连形成-C(CH3)(CH3)-、或R为-CN、CH3COO-、叠氮基。X为Cl或Br。优选地，所述的亚铜盐选自CuCl、CuBr、CuI或Cu2O。优选地，RM与通式II所示的羧酸酯的摩尔比为1-3：1。优选地，通式II所示的羧酸酯与亚铜盐的摩尔比为1：0.01-1。优选地，反应在配体存在下进行，配体选自2-吡啶甲酸、N,N’-二甲基乙二胺或L-脯氨酸。所述配体与亚铜盐的摩尔比优选为0-2：1。本专利技术公开的制备方法中，通式II所示的羧酸酯在适宜的溶剂中与RM反应，所述溶剂可选自正庚烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或N-甲基吡咯烷酮等。所述反应优选在100-140℃下进行，更优选在110-130℃下进行。反应时间应确保反应完全，这对本领域技术人员来说是容易确认的。示例性地，反应时间可以是20-26小时。相对于现有技术，本专利技术公开的用于制备通式I所示化合物的方法工艺简便，成本低，避免了采用价格昂贵的催化剂，可有效减少副产物的生成，使得后处理简单、易于操作，且反应收率大大提高，更为适合大规模工业化生产。具体实施方式下面结合具体实施例以对本专利技术做进一步详细说明，但不应将其理解为对本专利技术保护范围的限制。实施例1将2-(6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基)乙酸甲酯(83.2g,0.35mol)溶解于85mL二甲亚砜，依次加入氰化钠(25.9g)和CuCl(3.4g)，然后升温至120-130℃搅拌反应24h。减压浓缩，向残留物中加入280mL正庚烷并升温至50-60℃搅拌30分钟。趁热过滤，并用正庚烷洗涤滤饼，合并滤液。用饱和食盐水洗涤，分液，有机相减压浓缩，将粗品溶于50mL热的正庚烷中，结晶得到类白色固体76.3g，收率96.0％。产物结构及其分子量分别通过核磁共振氢谱和电喷雾电离质谱得到确认，表征结果如下所示。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ1.12-1.38(m,1H),1.36(s,3H),1.44(s,3H),1.75(d\,J＝12.6,-2Hz,1H),2.39(dd,J＝15.7,6.1Hz,1H),2.49(centerofAB-system,2H),2.56(dd,J＝15.7,6.9Hz,1H),3.67(s,3H),4.13(MC,1H),4.31(MC,1H).MS(ESI)m/z：(M+H)＝228.1。实施例2将2-(9-氯甲基-6,10-二氧杂螺[4.5]葵烷-7-基)乙酸叔丁酯(91.2g,0.3mol)溶解于84mL二甲亚砜中，依次加入氰化钾(25.3g)、Cu2O(4.3g)和2-吡啶甲酸(3.2g)，然后升温至100-110℃搅拌反应24h。减压浓缩，向残留物中加入280mL正庚烷并升温至50-60℃搅拌30分钟。趁热过滤，并用正庚烷洗涤滤饼，合并滤液。用饱和食盐水洗涤，分液，有机相减压浓缩，将粗品溶于50mL热的正庚烷中，结晶得到类白色固体81.5g，收率92.1％。产物结构及其分子量分别通过核磁共振氢谱和电喷雾电离质谱得到确认，表征结果如下所示。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ1.40(s,9H),1.48-1.73(dd,2H),1.46-1.56(m,4H),2.64-1.89(t,4H),2.26-2.51(d,2H),2.41-2.66(d,2H),3.80(m,1H),4.43(m,1H).MS(ESI)m/z：(M+H)＝296.2。实施例3将2-((4R,6S)-6-(氯甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基)乙酸甲酯(70.8g,0.3mol)溶解于80mL正庚烷中，依次加入醋酸钾(35.3g)、CuCl(3.2g)和L-脯氨酸(3.7g)，然后升温至100-110℃搅拌反应23h。减压浓缩，向残留物中加入280mL本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如通式I所示的3,5‑二取代羟基‑6‑取代己酸酯衍生物的制备方法，包括以下步骤：将通式II所示的羧酸酯与RM在亚铜盐催化剂作用下反应，生成通式I所示的化合物；其中，R1选自H、包含1‑6个碳原子的直链或支链烷基；R2和R3各自独立地选自H、具有1‑6个碳原子的直链或支链烷基，或者R2和R3彼此相连形成‑C(R’)(R”)‑，其中R’和R”各自独立地选自具有1‑3个碳原子的直链或支链烷基，或者R2和R3彼此相连形成两个氢原子被‑(CH2)4‑或‑(CH2)5‑所取代的亚甲基；R选自叠氮基、‑CN、‑OR4、或R4COO‑，其中R4选自具有1‑6个碳原子的直链或支链烷基；M选自Na或K；X选自卤素。

【技术特征摘要】
1.一种如通式I所示的3,5-二取代羟基-6-取代己酸酯衍生物的制备方法，包括以下步
骤：将通式II所示的羧酸酯与RM在亚铜盐催化剂作用下反应，生成通式I所示的化合物；
其中，
R1选自H、包含1-6个碳原子的直链或支链烷基；
R2和R3各自独立地选自H、具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，或者R2和R3彼此
相连形成-C(R’)(R”)-，其中R’和R”各自独立地选自具有1-3个碳原子的直链或支链烷基，
或者R2和R3彼此相连形成两个氢原子被-(CH2)4-或-(CH2)5-所取代的亚甲基；
R选自叠氮基、-CN、-OR4、或R4COO-，其中R4选自具有1-6个碳原子的直链或支链
烷基；
M选自Na或K；
X选自卤素。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：R1为甲基、乙基、异丙基或叔丁基。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：R2和R3各自独立地为H或甲基，
或者R2和R3彼此相连形成-C(CH3)(CH3)-、4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗煜，丁时澄，瞿旭东，董艾能，
申请(专利权)人：南京博优康远生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32