【技术实现步骤摘要】
：本专利技术涉及一种药物化合物中间体的制备方法，特别涉及阿托伐他汀“缩合物”中间体的拆分方法
技术介绍
：阿托伐他汀钙，结构式如下：是临床中广泛应用的一种降血脂药物，它可通过抑制HMG-CoA还原酶，从而抑制体内低密度脂蛋白和胆固醇的合成，达到降血脂的目的。阿托伐他汀钙分子结构中有两个手性中心，因此有两对光学异构体。药物活性成分中的杂质、特别是光学异构体杂质常对药物的质量和安全性造成影响，因此必须加以控制和研究。阿托伐他汀钙的光学异构体既可用于质量研究，也是阿托伐他汀钙生产中日常使用的质控对照品。在质控中，一般只需合成阿托伐他汀钙的对映异构体和任何一种形式的非对映异构体(SR、RS或SR/RS均可)。对阿托伐他汀钙光学异构体的制备的公开报道较为罕见，JANSTACH等报道了一种阿托伐他汀钙的非対映异构体的制备方法(Collect.Czech.Chem.Commun.2008年73卷第2册229-246页)，反应方程式如下。已公开的文献资料对阿托伐他汀钙的合成方法作了大量报道，这些方法稍加变通后多数也可作为光学异构体的合成的借鉴。在阿托伐他汀钙的合成中，如何引入两个关键的手性碳原子又是文献报道的研究热点。美国专利4681893先通过选择性还原得到顺反异构体比例为1:9的阿托伐他汀内酯，再以甲苯-乙酸乙酯结晶得单一的反式阿托伐他汀内酯；中国专利101613312则以与内酯反应形成酰胺(R)-2-甲基-苄胺，实现拆分后再通过酰胺水解生成阿托伐他汀。由于拆分法通常需要被拆分的底物达到较高手性纯度(如美国专利4681893)或需要用到特殊的拆分试剂、且收率很低(如...
【技术保护点】
一种阿托伐他汀中间体的拆分方法，所述方法，包括如下步骤：步骤1，取缩合物的顺反异构体混合物，以异丙醇为溶剂加热将其溶解，步骤2，趁热过滤除去少量不溶物，再向滤液中加入异丙醇，加热溶解，步骤3，搅拌下使溶液自然冷却到室温，有固体析出，过滤收集固体，干燥后得类白色固体为(3S,5S)‑缩合物，步骤4，将步骤3过滤后的滤液浓缩，搅拌下析晶，过滤收集沉淀，干燥后得浅黄色固体为(3R,5S)‑缩合物。
【技术特征摘要】
1.一种阿托伐他汀中间体的拆分方法，所述方法，包括如下步骤：步骤1，取缩合物的顺反异构体混合物，以异丙醇为溶剂加热将其溶解，步骤2，趁热过滤除去少量不溶物，再向滤液中加入异丙醇，加热溶解，步骤3，搅拌下使溶液自然冷却到室温，有固体析出，过滤收集固体，干燥后得类白色固体为(3S,5S)-缩合物，步骤4，将步骤3过滤后的滤液浓缩，搅拌下析晶，过滤收集沉淀，干燥后得浅黄色固体为(3R,5S)-缩合物。2.根据权利要求1所述的拆分方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤1，向0.1-0.2mol缩合物的顺反异构体混合物中加入1-2L异丙醇，加热搅拌下回流8-12分钟，趁热过滤除去少量不溶物，步骤2，再向滤液中加入10-15L异丙醇，加热时固体全部溶清，步骤3，搅拌下使溶液自然冷却到室温，有固体析出，过滤收集沉淀，室温晾置干燥后得类白色固体，为(3S,5S)-缩合物，步骤4，50-70℃水浴加热下将过滤后的滤液浓缩，室温搅拌下自然析晶，过滤，干燥后得浅黄色固体，为(3R,5S)-缩合物。3.根据权利要求1所述的拆分方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤1，向0.17mol缩合物的顺反异构体混合物中加入1.5L异丙醇，加热搅拌下回流10分钟，趁热过滤除去少量不溶物，步骤2，再向滤液中加入13.5L异丙醇，加热时固体全部溶清，步骤3，搅拌下使溶液自然冷却到室温，有固体析出，过滤收集沉淀，室温晾置干燥后得类白色固体26.1g，为(3S,5S)-缩合物，步骤4，60℃水浴加热下将滤液浓缩到1L，室温搅拌下自然析晶，过滤收集沉淀，室温晾置干燥后得浅黄色固体23.5g，为(3R,5S)-缩合物。4.根据权利要求1所述的拆分方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤1：(S)-6-腈基-5-羟基-3-氧代丁酸叔丁酯的还原取四氢呋喃100mL、(S)-6-腈基-5-羟基-3-氧代丁酸叔丁酯45.0g(0.20mol)，室温搅拌下混合，以冰水浴降温到约5℃，向其中分批加入5.4g硼氢化钠(1.5mol)，同时控制温度不高于10℃，大约30分钟内加完，投料完毕后，撤除冰水浴，自然升温到室温，保温搅拌2小时，以冰醋酸调pH到约中性，45℃减压蒸馏除去溶剂，以500mL乙酸乙酯萃取残余物，100mLx3水洗涤，加入元明粉室温搅拌干燥2...
【专利技术属性】
技术研发人员：吴俊帽，李文轩，张晓峰，张维伟，张鹏林，杜娟，
申请(专利权)人：北京嘉林药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。