【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医药，涉及一种药物化合物中间体的制备方法，特别涉及一种安全高效的制备富马酸卢帕他定中间体5-甲基-3-羟甲基吡啶的方法。
技术介绍
1、富马酸卢帕他定(rupatadine fumarate)，结构式如下：
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3、富马酸卢帕他定作为一种组胺和血小板凝聚的双重拮抗剂，主要用于治疗过敏性鼻炎和荨麻疹等过敏性疾病。富马酸卢帕他定自2003年3月首次在西班牙上市以来，至今在全球多个国家上市，我国在2013年批准国内制药企业生产富马酸卢帕他定原料药及制剂。
4、对富马酸卢帕他定的制备公开报道较多，专利cn201610181976.2对其合成路线进行了详细综述，其中大部分路线涉及到一个重要中间体5-甲基-3-羟甲基吡啶；专利cn202110543350.2对5-甲基-3-羟甲基吡啶的合成进行了详细的描述。
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6、在专利cn201610181976.2中，关于5-甲基-3-羟甲基吡啶的制备过程，其操作过程是先将5-甲基烟酸甲酯加入甲醇里溶解，然后将硼氢化钠固体加入5-甲基烟酸甲酯的甲醇溶液里，然后升温反应，由于硼氢化钠加到甲醇里会使反应非常剧烈，大量硼氢化钠聚集在甲醇里，很容易产生大量气泡，会导致反应液冲料，甚至危害到操作人员的生命安全，因此该专利中硼氢化钠的加料方式是先将大量硼氢化钠固体加入甲醇里，其中加料时间长，操作繁琐，大量硼氢化钠聚集在甲醇里，危险性大，存在较大安全隐患，不适用于大规模工业化生产。
7、在专利cn202110543350.
技术实现思路
1、本专利技术旨在克服上述现有技术中使用硼氢化钠存在的技术问题，提出一种安全高效的制备富马酸卢帕他定中间体5-甲基-3-羟甲基吡啶的方法。用该方法制备5-甲基-3-羟甲基吡啶操作简单，安全性高，收率高，纯度高，极大降低了反应过程中大量使用硼氢化钠易引发安全事故的风险，适合大规模的工业化生产。为实现上述专利技术目的，本专利技术采用如下技术方案：
2、一种富马酸卢帕他定中间体5-甲基-3-羟甲基吡啶的制备方法，所述方法，反应式为：
3、
4、本专利技术方法，包括以下步骤：
5、步骤1，先将5-甲基烟酸甲酯、无水乙醇依次加入反应瓶内，搅拌混合均匀，然后分批加入硼氢化钠，升温反应至原料消失；
6、步骤2，滴加酸液，将ph调到2左右，再滴加碱液，将ph调到11左右，过滤，蒸馏，再加入有机溶剂，充分搅拌萃取，分出有机相，减压浓缩得到5-甲基-3-羟甲基吡啶。其中，步骤1所述的反应加料顺序为，5-甲基烟酸甲酯，无水乙醇，硼氢化钠；步骤1所述的反应温度为35-65℃；步骤1所述的硼氢化钠与无水乙醇的质量比为1:10～15。
7、步骤1所述的加入硼氢化钠,加入方法为：在控温35℃以下分批加入。
8、步骤2所述的有机溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷，步骤2所述的酸液为6n盐酸水溶液，碱液为25％重量浓度氢氧化钠水溶液。
9、步骤2得到的5-甲基-3-羟甲基吡啶为一种黄色油状物。
10、进一步优选的，本专利技术的制备方法，步骤如下：
11、先将56g5-甲基烟酸甲酯加入反应瓶中，再加入312g无水乙醇，搅拌，通氮气，控温35℃以下，分批加入31.2g硼氢化钠，加毕，控温35～65℃反应，反应结束后，先滴加盐酸水溶液，将ph调到2左右，再滴加氢氧化钠水溶液，将ph调到11左右，过滤，母液蒸馏，蒸干乙醇，再用二氯甲烷萃取分出有机相，减压浓缩干二氯甲烷后，即得。
12、最优选的，本专利技术的制备方法，步骤如下：
13、先将56g5-甲基烟酸甲酯加入反应瓶里，再加入312g无水乙醇，搅拌，通氮气，控温35℃以下，分批加入31.2g硼氢化钠，控温55℃反应4小时后，反应液tlc，展开剂为乙酸乙酯：正己烷＝5:2，反应结束后将反应液温度控制在35℃以下，先滴加6n盐酸水溶液，将ph调到2左右，再滴加25％氢氧化钠水溶液，将ph调到11左右，过滤，母液蒸馏，蒸干乙醇，冷却到室温，用二氯甲烷萃取分出有机相，减压浓缩蒸干二氯甲烷后得到黄色油状物。
14、本专利技术的收率为:85％以上。
15、纯度为：99％以上。
16、纯度检测方法如下：
17、按照高效液相色谱法检测，其条件为：色谱柱：wondasil c18.4.6×150um,柱温35℃，波长210nm，进样量20ul。流动相：20mm磷酸二氢钠缓冲液(氨水调节到ph6.0)：乙腈：甲醇，梯度洗脱，如下表：
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20、本专利技术的方法和cn201610181976.2、cn202110543350.2相比，差别如下：
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22、本专利技术经过实验发现，本专利技术在步骤1把甲醇溶液改成了乙醇溶液，避免了硼氢化钠直接与甲醇发生剧烈反应；在步骤2中，滴加酸液的目的是极大限度的使残存在反应液中的硼氢化钠分解完全，避免溶液中残余的硼氢化钠造成生产安全隐患。
23、本专利技术同现有技术相比，有如下优点：
24、1、加料方式简单，加料时间短，生产周期短，生产过程安全性高。
25、2、产品纯度高，所得产品不需纯化可以直接进行后续反应。
26、3、硼氢化钠用量少，降低了生产成本。
27、4、改变反应溶剂，将甲醇换成乙醇，避免剧烈反应产生安全隐患，可以安全高效的获得目标产品，十分适合工业化生产。
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1.一种富马酸卢帕他定中间体5-甲基-3-羟甲基吡啶的制备方法，所述方法，反应式为：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤如下：先将56g5-甲基烟酸甲酯加入反应瓶中，再加入312g无水乙醇，搅拌，通氮气，控温35℃以下，分批加入31.2g硼氢化钠，加毕，控温35～65℃反应，反应结束后，先滴加盐酸水溶液，将pH调到2左右，再滴加氢氧化钠水溶液，将pH调到11左右，过滤，母液蒸馏，蒸干乙醇，再用二氯甲烷萃取分出有机相，减压浓缩干二氯甲烷后，即得。
【技术特征摘要】
1.一种富马酸卢帕他定中间体5-甲基-3-羟甲基吡啶的制备方法，所述方法，反应式为：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于...
【专利技术属性】
技术研发人员：贾东光，杨爽，高传夫，何文峰，李文轩，王瑛，
申请(专利权)人：北京嘉林药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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