【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于有机合成领域，尤其涉及一种含三氟甲基的多环吲哚化合物的制备方法。
技术介绍
1、吲哚衍生物在自然界中广泛存在，其中多环吲哚化合物是一种重要的稠杂环分子，已被应用于天然产物合成，药物中间体以及功能材料中(j.med.chem.,2006,49,6950；nat.prod.res.,2017,31,1403)。与此同时，由于氟原子的独特性质，三氟甲基的存在可以显著改善杂环分子的物理化学性质和药效性等(j.med.chem.2015,58,8315-8359)。因此，发展简单直接的方法构建含三氟甲基的多环吲哚化合物具有重要的应用价值。
2、
3、现如今文献报道中合成异吲哚并[2,1-α]吲哚杂环的方法主要是以过渡金属催化或非金属促进的n-2-卤代苄基吲哚的分子内芳基化反应以及电化学促进的分子内自由基交叉脱氢偶联反应。另外，金催化的炔基取代芳基叠氮的分子内串联环化也是合成该类稠杂环分子的途径之一。但是以上方法除了采用昂贵的炔烃之外，都需要预合成反应底物，其目标化合物的结构多样性不佳，不利于多样化应用。三氟乙酰亚胺硫叶立德是一种理想的三氟甲基合成砌块和活性金属卡宾前体，可以直接应用于碳氢活化反应构建含三氟甲基的杂环化合物，具有较大的应用潜力。基于此我们发展了一种以易得的2-芳基-3h-吲哚化合物和三氟乙酰亚胺硫叶立德为起始原料，二氯环戊基铑(iii)二聚体催化的碳氢活化-串联环化反应合成含三氟甲基的多环吲哚化合物的方法。
技术实现思路
1、本专利技术提供
2、一种含三氟甲基的多环吲哚化合物的制备方法，包括如下步骤：将催化剂、添加剂、氧化剂、2-芳基-3h-吲哚化合物以及三氟乙酰亚胺硫叶立德加入到有机溶剂中，于60～100℃进行反应18～30小时，反应完全后，后处理得到所述的含三氟甲基的多环吲哚化合物；
3、所述的2-芳基-3h-吲哚化合物的结构如式(ii)所示：
4、
5、所述的三氟乙酰亚胺硫叶立德的结构如式(iii)所示：
6、
7、所述的含三氟甲基的多环吲哚化合物的结构如式(ⅰ)所示：
8、
9、式(ⅰ)～(iii)中，r1选自h、c1～c5烷基、c1～c5烷氧基、卤素或三氟甲基；r2选自h或卤素；
10、r3选自取代或者未取代的芳基；
11、所述的芳基上的取代基选自c1～c5烷基、c1～c5烷氧基、卤素、c1～c5烷氧羰基、c1～c5烷酰氧基或三氟甲基。
12、所述的催化剂和添加剂以及氧化剂的摩尔比为0.025:2:2。
13、芳基上的取代位置可以为邻位、对位或者间位。
14、反应式如下：
15、
16、反应中可能先经历了铑催化的吲哚氮导向碳氢活化与三氟乙酰亚胺硫叶立德反应形成碳碳键，然后发生异构化生成烯胺，再进一步异构化生成烯基亚胺，随后发生乙酸银促进的分子内碳氮键形成，得到最终的含三氟甲基的多环吲哚产物。
17、本专利技术中，可选用的后处理过程包括：过滤，硅胶拌样，最后经过柱层析纯化得到相应的含三氟甲基的多环吲哚化合物，采用柱层析纯化为本有机合成领域常用的技术手段。
18、作为优选，r1选自h、甲基、甲氧基、f、cl、br或三氟甲基；r2选自h、f、cl或br；r3选自取代或者未取代的苯基或萘基，所述苯基上的取代基选自甲基、叔丁基、氯、溴、甲氧羰基或三氟甲基，此时，所述的三氟乙酰亚胺硫叶立德和2-芳基-3h-吲哚化合物容易得到，并且反应的产率高。
19、所述的用来制备三氟乙酰亚胺硫叶立德的芳胺和三氟乙酸等价格较便宜，在自然界中广泛存在，相对于所述的2-芳基-3h-吲哚化合物，三氟乙酰亚胺硫叶立德的用量为过量，作为优选，以摩尔量计，2-芳基-3h-吲哚化合物：三氟乙酰亚胺硫叶立德：二氯环戊基铑(iii)二聚体：乙酸：乙酸银＝1:1～2:0.01～0.03:1～3:1～3；作为进一步的优选，以摩尔量计，2-芳基-3h-吲哚化合物：三氟乙酰亚胺硫叶立德：二氯环戊基铑(iii)二聚体：乙酸：乙酸银＝1:1.5:0.025:2:2。
20、作为优选，所述的反应的时间为18～30小时，反应时间过长增加反应成本，相反则难以保证反应的完全。
21、本专利技术中，能将原料充分溶解的有机溶剂都能使反应发生，但反应效率差别较大，优选为含卤素溶剂，含卤素溶剂能够有效地促进反应的进行；作为优选，所述的有机溶剂为二氯甲烷，1，2-二氯乙烷或者氯苯；作为进一步的优选，所述的有机溶剂为1，2-二氯乙烷，此时，各种原料都能以较高的转化率转化成产物。
22、所述的有机溶剂的用量能将原料较好的溶解即可，1mmol的2-芳基-3h-吲哚化合物使用的有机溶剂的量约为5～10ml。
23、作为优选，所述的催化剂为二氯环戊基铑(iii)二聚体，在众多过渡金属催化剂中高活性的二氯环戊基铑(iii)二聚体在碳氢活化领域应用最为广泛，而且使用二氯环戊基铑(iii)二聚体为催化剂时反应效率较高。
24、作为优选，所述的添加剂为乙酸，氧化剂为乙酸银。
25、作为进一步的优选，所述的含三氟甲基的多环吲哚化合物为式(i-1)-式(i-5)所示化合物中的一种：
26、
27、
28、上述制备方法中，所述的芳香胺、吲哚类化合物、二氯环戊基铑(iii)二聚体、乙酸以及乙酸银一般采用市售产品，都能从市场上方便地得到，所述的2-芳基-3h-吲哚化合物可由苯基异丁酮与苯肼合成得到，三氟乙酰亚胺硫叶立德可由相应的芳香胺、三苯基膦、四氯化碳、三氟乙酸以及三甲基硫碘盐快速合成得到。
29、同现有技术相比，本专利技术的有益效果体现在：该制备方法易于操作，后处理简便；反应起始原料廉价易得，底物可设计性强，底物官能团容忍范围广，可根据实际需要设计合成带不同官能团的含三氟乙酰亚胺的多环吲哚化合物，底物结构多样性好，反应可扩大至克级，有望用于药物和功能材料开发中，实用性较强。
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1.一种含三氟甲基的多环吲哚化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将催化剂、添加剂、氧化剂、2-芳基-3H-吲哚化合物以及三氟乙酰亚胺硫叶立德加入到有机溶剂中，于80～120℃进行反应18～30小时，反应完全后，后处理得到所述的含三氟甲基的多环吲哚化合物。
2.根据权利要求1所述的含三氟甲基的多环吲哚化合物的制备方法，其特征在于，R1选自H、甲基、甲氧基、F、Cl、Br或三氟甲基；R2选自H、F、Cl或Br。
3.根据权利要求1所述的含三氟甲基的多环吲哚化合物的制备方法，R3选自取代或者未取代的苯基或萘基；所述苯基上的取代基选自甲基、甲氧基、叔丁基、氯、溴、甲氧羰基或三氟甲基。
4.根据权利要求1所述的含三氟甲基的多环吲哚化合物的制备方法，其特征在于，以摩尔量计，2-芳基-3H-吲哚化合物：三氟乙酰亚胺硫叶立德：催化剂：添加剂：氧化剂＝1:2～3:0.01～0.03:1～3:1～3。
5.根据权利要求1所述的含三氟甲基的多环吲哚化合物的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为1，2-二氯乙烷。
6.根据权利要求1所述
7.根据权利要求1所述的含三氟甲基的多环吲哚化合物的制备方法，其特征在于，所述的添加剂为乙酸。
8.根据权利要求1所述的含三氟甲基的多环吲哚化合物的制备方法，其特征在于，所述的氧化剂为乙酸银。
9.根据权利要求1所述的含三氟甲基的多环吲哚化合物的制备方法，其特征在于，所述的含三氟甲基的多环吲哚为式(I-1)-式(I-5)所示化合物中的一种：
...【技术特征摘要】
1.一种含三氟甲基的多环吲哚化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将催化剂、添加剂、氧化剂、2-芳基-3h-吲哚化合物以及三氟乙酰亚胺硫叶立德加入到有机溶剂中，于80～120℃进行反应18～30小时，反应完全后，后处理得到所述的含三氟甲基的多环吲哚化合物。
2.根据权利要求1所述的含三氟甲基的多环吲哚化合物的制备方法，其特征在于，r1选自h、甲基、甲氧基、f、cl、br或三氟甲基；r2选自h、f、cl或br。
3.根据权利要求1所述的含三氟甲基的多环吲哚化合物的制备方法，r3选自取代或者未取代的苯基或萘基；所述苯基上的取代基选自甲基、甲氧基、叔丁基、氯、溴、甲氧羰基或三氟甲基。
4.根据权利要求1所述的含三氟甲基的多环吲哚化合物的制备方法，其特征在于，以摩尔量计，2-芳基-3h-吲哚化...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈铮凯，杨祖光，李品一，吴小锋，
申请(专利权)人：浙江理工大学，
类型：发明
国别省市：
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