用于制备取代的3-(1-氨基-2-甲基戊烷-3-基)苯基化合物的方法技术

本发明专利技术涉及用于制备取代的3-(1-氨基-2-甲基戊烷-3-基)苯基化合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
用于制备取代的3-(1-氨基-2-甲基戊烷-3-基)苯基化合物的方法本申请是申请号为201180029409.0、申请日为2011年6月14日、专利技术名称“用于制备取代的3-(1-氨基-2-甲基戊烷-3-基)苯基化合物的方法”的专利申请的分案申请。
本专利技术涉及用于制备取代的3-(1-氨基-2-甲基戊烷-3-基)苯基化合物的方法。
技术介绍
具有优异的止痛有效性和非常良好的耐受性的一类活性成分为取代的3-(1-氨基-2-甲基戊烷-3-基)苯基化合物，例如尤其由EP0693475B1和WO2008/012047A1得知的(3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-戊基)二甲基胺。这些化合物经由多步合成常规制备，包括Mannich反应作为关键步骤之一，以下示例性说明(3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-戊基)二甲基胺的合成：
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供一种能制备取代的3-(1-氨基-2-甲基戊烷-3-基)苯基化合物的备选方法。本专利技术的其它目的为提供比起制备取代的3-(1-氨基-2-甲基戊烷-3-基)苯基化合物的常规方法具有优点的这样的方法，特别是关于较高的转化率和收率、灵活性、降低反应步骤的数量(即，缩短整个路线)、环境可接受的条件，以靶向方式对立体选择性(例如非对映立体选择性)的影响和至少部分抑制形成不期望的副产物和/或不期望的立体异构体，特别是不期望的非对映异构体。通过专利权利要求的主题即，通过以下方法已实现该目的：用于制备式(I)的化合物的方法，所述化合物任选为其纯的立体异构体中的一种的形式，特别是对映异构体或非对映异构体、外消旋物或其立体异构体的混合物形式，特别是以任何混合比的对映异构体和/或非对映异构体，或其生理学上可接受的酸加成盐，其中R1、R2和R3彼此独立地选自H和C1-4-脂族残基，根据备选A，包括以下步骤：(a-I)使式(A-I-a)或(A-I-b)的化合物(其中R1、R2和R3在每一种情况下具有以上限定的含义)氢化为式(A-II)的化合物，其中R1、R2和R3具有以上限定的含义，(a-II)将式(A-II)的化合物还原为式(I)的化合物，(a-III)任选将式(I)的化合物转化为其生理学上可接受的酸加成盐，或者根据备选B，包括以下步骤：(b-I)将式(B-I)的化合物(其中R3具有以上限定的含义)转化为式(I)的化合物，其中R1、R2和R3具有以上限定的含义，(b-II)任选将式(I)的化合物转化为其生理学上可接受的酸加成盐，或者根据备选C，包括以下步骤：(c-I)将式(C-I)的化合物(其中R3具有以上限定的含义)氢化为式(C-II)的化合物，其中R3具有以上限定的含义，(c-II)任选将这样得到的式(C-II)的化合物转化为其生理学上可接受的酸加成盐或者(c-III)任选将这样得到的式(C-II)的化合物转化为式(I)的化合物，和任选将这样得到的式(I)的化合物转化为其生理学上可接受的酸加成盐。通过本专利技术的方法意外地发现，经由短的反应路线可实现高转化率和收率，并且可通过选择反应条件和底物，以靶向方式影响立体选择性(特别是非对映立体选择性)。特别是，通过本专利技术的方法意外地发现，经由底物控制可建立立体中心，几乎唯一地形成期望的非对映异构体，因此节省复杂的纯化或拆分步骤来分离立体异构体和昂贵的手性试剂、催化剂或配体。本专利技术的方法不需要进行Mannich反应。在备选A的情况下，具体的优点为在中间体产物例如(A-I-a)和(A-II)中存在羰基，这使得可通过在与羰基连接的碳原子处夺取酸性氢原子，进行异构化和/或差向异构反应，并因此可以靶向的方式合成特定的立体异构体，特别是非对映异构体。具体实施方式就本说明书的目的而言，术语“C1-4-脂族残基”是指具有1-4个(即，1、2、3或4个)碳原子的饱和或不饱和的、线性或支化的无环和未取代的烃，并且包括C1-4-烷基、C2-4-烯基以及C2-4-炔基。C2-4-烯基具有至少一个C-C-双键，并且C2-4-炔基具有至少一个C-C-叁键。优选的C1-4-脂族残基的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、乙烯基、烯丙基、丁烯基、丁二烯基、乙炔基和炔丙基。优选的“C1-4-脂族残基”为C1-4-烷基，更优选选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基的C1-4-烷基，还更优选选自甲基和乙基。特别优选的C1-4-脂族残基为甲基。就本说明书的目的而言，术语“生理学上可接受的酸加成盐”是指化合物例如式(I)的化合物与至少一种无机或有机酸的酸加成盐，特别是当给予人和/或哺乳动物时，是生理学上可接受的。原则上，可使用能形成这种加成盐的任何合适的生理学上可接受的酸。合适的生理学上可接受的酸加成盐包括无机酸(例如盐酸、氢溴酸和硫酸)的酸加成盐和有机酸(例如甲磺酸、富马酸、马来酸、乙酸、草酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、扁桃酸、乳酸、柠檬酸、谷氨酸、乙酰基水杨酸、烟酸、氨基苯甲酸、a-硫辛酸、马尿酸和天冬氨酸)的盐。最优选的酸加成盐为盐酸。就本说明书的目的而言，在整个本申请中在化学式中(例如在式(C-I)中)使用的符号是指在与第二碳原子形成双键的第一碳原子和取代基之间的单键，表明相对于与第二碳原子键合的取代基，与第一碳原子键合的取代基可为反式-或顺式-位置(或者，分别为(E)-或(Z)-位置)。优选地，通过本专利技术的方法制备的式(I)化合物的基团R1和R2彼此独立地选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基，更优选彼此独立地选自H和甲基，和通过本专利技术的方法制备的式(I)化合物的基团R3优选选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基，更优选选自H和甲基，还更优选表示H。在本专利技术的一个优选的实施方案中，式(I)的化合物为以下描述的式(Ib)的化合物，任选为生理学上可接受的酸加成盐形式，其中R1和R2彼此独立地选自H和C1-4-脂族残基。本专利技术还涉及用于制备式(I)化合物的立体异构体，例如对映异构体或非对映异构体的方法。在本专利技术的另一个优选的实施方案中，通过本专利技术的方法制备的式(I)的化合物为式(I-1)、(I-2)、(I-3)和/或(I-4)的化合物和它们的以任何混合比的任何混合物，任选为生理学上可接受的酸加成盐形式，其中R1、R2和R3具有以上限定的含义之一。优选地，在式(I-1)、(I-2)、(I-3)和(I-4)的每一个中，R3表示H。通过本专利技术的方法制备的优选的化合物为式(I-1)和/或(I-2)的化合物和它们的以任何混合比的任何混合物，任选为生理学上可接受的酸加成盐形式，更优选式(I-1)的化合物，任选为生理学上可接受的酸加成盐形式。特别是，通过本专利技术的方法制备的式(I)或(Ib)的化合物为式(I-1a)、(I-2a)、(I-3a)和/或(I-4a)的化合物和它们的以任何混合比的任何混合物，任选为生理学上可接受的酸加成盐形式。即(1R,2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚(I-1a)，(1S,2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚(I-2a)，(1R,2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚(I-3a)，本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于制备式(I)的化合物的方法，所述化合物任选为其纯的立体异构体中的一种的形式、外消旋物或其立体异构体的混合物形式，或其生理学上可接受的酸加成盐，(I)，其中R1、R2和R3彼此独立地选自H和C1‑4‑脂族残基，该C1‑4‑脂族残基是指具有1、2、3或4个碳原子的饱和或不饱和的、线性或支化的无环和未取代的烃，并且包括C1‑4‑烷基、C2‑4‑烯基以及C2‑4‑炔基，其中该方法包括以下步骤：(c‑I) 将式(C‑I)的化合物，其中R3具有以上限定的含义(C‑I)，氢化为式(C‑II)的化合物，其中R3具有以上限定的含义，(C‑II)，(c‑II) 任选将这样得到的式(C‑II)的化合物转化为其生理学上可接受的酸加成盐，或者(c‑III) 任选将这样得到的式(C‑II)的化合物转化为式(I)的化合物，和任选将这样得到的式(I)的化合物转化为其生理学上可接受的酸加成盐。

【技术特征摘要】
2010.06.15 EP 10006201.71.用于制备式(I)的化合物的方法，所述化合物任选为其纯的立体异构体中的一种的形式、外消旋物或其立体异构体的混合物形式，或其生理学上可接受的酸加成盐，(I)，其中R1、R2和R3彼此独立地选自H和C1-4-脂族残基，该C1-4-脂族残基是指具有1、2、3或4个碳原子的饱和或不饱和的、线性或支化的无环和未取代的烃，并且包括C1-4-烷基、C2-4-烯基以及C2-4-炔基，其中该方法包括以下步骤：(c-I)将式(C-I)的化合物，其中R3具有以上限定的含义(C-I)，氢化为式(C-II)的化合物，其中R3具有以上限定的含义，(C-II)，(c-II)任选将这样得到的式(C-II)的化合物转化为其生理学上可接受的酸加成盐，或者(c-III)任选将这样得到的式(C-II)的化合物转化为式(I)的化合物，和任选将这样得到的式(I)的化合物转化为其生理学上可接受的酸加成盐，该方法还包括使式(C-0-I)的化合物经历脱甲硅烷基化反应的步骤(c-IV)，其中R3选自H和C1-4-脂族残基，和其中Ra、Rb和Rc独立地选自C1-8-脂族残基和芳基，(C-0-I)，得到式(C-0-II)的化合物，其中R3具有以上限定的含义，(C-0-II)，和使...

【专利技术属性】
技术研发人员：HH布施曼，J霍伦茨，
申请(专利权)人：格吕伦塔尔有限公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE