【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】调释防滥用剂型专利
本专利技术涉及用于口服施用的包含药理活性化合物的药物剂型；其中一部分所述药理活性化合物包含在大量的提供药理活性化合物的速释的速释颗粒中；其中另一部分所述药理活性化合物包含在至少一种提供药理活性化合物的控释的控释颗粒中；并且其中每种速释颗粒和/或至少一种控释颗粒的破碎强度为至少300N。
技术介绍
常规药物递送系统集中于恒定和持续药物释放，目的是使体内药物浓度的峰和谷最小化，以优化药物功效并减少不良反应。还可预期与速释制剂相比，此类药物递送系统的给药频率降低并且患者依从性提高。然而，对于某些药物，持续药物递送可以是有害的，并受各种因素影响。一些药物会经历大量的首过代谢，因此需要快速输入药物以使代谢酶饱和，以最大程度地减少预全身性代谢(pre-systemicmetabolism)。因此，恒定和持续口服药物递送将导致口服生物利用度降低。连续释放药物的血浆谱有时会伴随药物治疗效果的下降，从而可降低生物耐受性。某些生理功能的昼夜节律已经确立。已经认识到，在一天24小时的特定时间段内会发生许多症状和疾病发作，例如，哮喘和心绞痛发作最常见于早晨的时间。对于局部病症的治疗，非常希望将化合物递送到病症部位而不会由于在小肠中的吸收而引起损失，以达到治疗效果并使副作用最小化。对于具有胃刺激性或在胃液中具有化学不稳定性的化合物，使用缓释制剂可能会加剧胃刺激性和在胃液中的化学不稳定性。通常，药物吸收在胃中是适度缓慢的，在小肠中是迅速的，在大肠中则急剧下降。对于一些药物，改变胃肠道中的吸收特性的补偿可能很重要。例如...
【技术保护点】
1.一种用于口服施用的包含药理活性化合物的药物剂型；/n其中一部分所述药理活性化合物包含在大量的提供所述药理活性化合物的速释的速释颗粒中；/n其中另一部分所述药理活性化合物包含在至少一种提供所述药理活性化合物的控释的控释颗粒中；以及/n其中每种所述速释颗粒和/或所述至少一种控释颗粒的破碎强度为至少300N。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171013 EP 17196366.31.一种用于口服施用的包含药理活性化合物的药物剂型；
其中一部分所述药理活性化合物包含在大量的提供所述药理活性化合物的速释的速释颗粒中；
其中另一部分所述药理活性化合物包含在至少一种提供所述药理活性化合物的控释的控释颗粒中；以及
其中每种所述速释颗粒和/或所述至少一种控释颗粒的破碎强度为至少300N。
2.根据权利要求1所述的药物剂型，其中所述另一部分的所述药理活性化合物包含在单个控释颗粒中。
3.根据权利要求2所述的药物剂型，其中所述单个控释颗粒的总重量为至少20mg，优选至少50mg。
4.根据权利要求2或3所述的药物剂型，其中当单独测试时，所述单个控释颗粒提供所述药理活性化合物的延长释放，使得在体外条件下，根据欧洲药典，在pH为1.2的人工胃液中30分钟后，少于50％、更优选至多40wt.-％、还更优选至多30wt.-％、再更优选至多10wt.-％的最初包含在一种或多种所述PR颗粒中的药理活性化合物已被释放。
5.根据权利要求2至4中任一项所述的药物剂型，其中未对所述单个控释颗粒进行包被。
6.根据权利要求2至4中任一项所述的药物剂型，其中用非肠溶包衣对所述单个控释颗粒进行薄膜包被。
7.根据权利要求2至6中任一项所述的药物剂型，其中所述药理活性化合物被包埋在阻滞基质中，所述阻滞基质优选包含聚环氧烷，所述聚环氧烷任选地与另外的聚合物、优选地纤维素醚、更优选地羟丙基-甲基纤维素组合。
8.根据权利要求2至7中任一项所述的药物剂型，其中所述单个控释颗粒包含酸。
9.根据权利要求8所述的药物剂型，其中所述酸是柠檬酸。
10.根据权利要求2至9中任一项所述的药物剂型，其中所述单个控释颗粒
-被热熔挤出；和/或
-包含聚环氧烷，其为重均分子量在500,000至15,000,000g/mol的范围内的聚环氧乙烷；和/或
-包含崩解剂，优选为淀粉或预处理的淀粉，优选为预胶化淀粉；和/或
-包含增塑剂，优选为聚乙二醇；和/或
-包含抗氧化剂，优选为α-生育酚；和/或
-包含酸，优选为柠檬酸；和/或
-包含另一种聚合物，优选为纤维素醚，优选为羟丙基甲基纤维素。
11.根据权利要求1所述的药物剂型，其中所述另一部分的所述药理活性化合物包含在大量控释颗粒中。
12.根据权利要求11所述的药物剂型，其中用肠溶包衣包被每个所述控释颗粒。
13.根据权利要求12所述的药物剂型，其中所述肠溶包衣提供对乙醇水溶液中的剂量倾泻的抵抗。
14.根据权利要求11至13中任一项所述的药物剂型，其中所述控释颗粒提供通过未配备沉降片的桨装置以50rpm在37±5℃下于900mL释放介质中在最初的2小时在pH1.2下且随后在pH6.8下测量的体外释放谱；其中80wt.-％的最初包含在所述控释颗粒中的所述药理活性化合物的释放在乙醇浓度为40vol.-％的乙醇释放介质中比在非乙醇释放介质中更晚实现。
15.根据权利要求14所述的药物剂型，其中80wt.-％的最初包含在所述控释颗粒中的所述药理活性化合物的释放在乙醇浓度为40vol.-％的乙醇释放介质中比在非乙醇释放介质中晚至少30分钟实现。
16.根据权利要求15所述的药物剂型，其中80wt.-％的最初包含在所述控释颗粒中的所述药理活性化合物的释放在乙醇浓度为40vol.-％的乙醇释放介质中比在非乙醇释放介质中晚至少60分钟实现。
17.根据权利要求11至16中任一项所述的药物剂型，其中当单独测试时，所述大量控释颗粒提供所述药理活性化合物的延迟释放，使得在体外条件下，根据欧洲药典，在pH为1.2的人工胃液中30分钟后，少于50％、优选至多40wt.-％、更优选至多30wt.-％、还更优选至多10wt.-％的最初包含在所述大量控释颗粒中的所述药理活性化合物已被释放。
18.根据权利要求11至17中任一项所述的药物剂型，其中当单独测试时，所述大量控释颗粒提供所述药理活性化合物的延迟释放，使得在体外条件下，根据欧洲药典，当在120分钟后将所述释放介质从最初的pH为1.2的人工胃液改变成随后的pH为6.8的人工肠液时，在180分钟后，至少20wt.-％、优选至少22.5wt.-％、更优选至少25wt.-％、还更优选至少27.5wt.-％、最优选至少30wt.-％的最初包含在所述大量DR颗粒中的所述药理活性化合物已被释放。
19.根据权利要求11至18中任一项所述的药物剂型，其中基于所述肠溶包衣的总重量和基于所述控释颗粒的总重量，所述肠溶包衣的含量为至少30wt.-％。
20.根据权利要求19所述的药物剂型，其中基于所述肠溶包衣的总重量和基于所述控释颗粒的总重量，所述肠溶包衣的含量为至少35wt.-％。
21.根据权利要求11至21中任一项所述的药物剂型，其中基于所述肠溶包衣的总重量和基于所述控释颗粒的总重量，所述肠溶包衣的含量为至多43.0wt.-％。
22.根据权利要求21所述的药物剂型，其中基于所述肠溶包衣的总重量和基于所述控释颗粒的总重量，所述肠溶包衣的含量为至多42.0wt.-％。
23.根据权利要求22所述的药物剂型，其中基于所述肠溶包衣的总重量和基于所述控释颗粒的总重量，所述肠溶包衣的含量为至多41.0wt.-％。
24.根据权利要求11至23中任一项所述的药物剂型，其中所述肠溶包衣包括基于不同包衣材料的内层和外层。
25.根据权利要求11至24中任一项所述的药物剂型，其中基于所述外层的总重量和基于所述内层的总重量，所述外层与所述内层的相对重量比在1.1∶1.0至1.5∶1.0的范围内。
26.根据权利要求25所述的药物剂型，其中基于所述外层的总重量和基于所述内层的总重量，所述外层与所述内层的相对重量比在1.2∶1.0至1.4∶1.0的范围内。
27.根据权利要求11至26中任一项所述的药物剂型，其中所述外层的总重量为所述内层的总重量的至少1.5倍。
28.根据权利要求27所述的药物剂型，其中所述外层的总重量为所述内层的总重量的至少1.7倍。
29.根据权利要求28所述的药物剂型，其中所述外层的总重量为所述内层的总重量的至少1.9倍。
30.根据权利要求24至29中任一项所述的药物剂型，其中所述内层包含选自由以下组成的组的水胶体：藻酸、藻酸的生理上可接受的盐、琼脂、阿拉伯木聚糖、角叉菜胶、凝胶多糖、明胶、结冷胶、β-葡聚糖、瓜尔胶、阿拉伯树胶、刺槐豆胶、果胶、威兰和黄原胶。
31.根据权利要求30所述的药物剂型，其中所述水胶体是藻酸的生理上可接受的盐，优选为藻酸钠。
32.根据权利要求24至31中任一项所述的药物剂型，其中基于所述控释颗粒的总重量，所述内层的重量含量为至少13wt.-％。
33.根据权利要求32所述的药物剂型，其中基于所述控释颗粒的总重量，所述内层的重量含量为至少15wt.-％。
34.根据权利要求33所述的药物剂型，其中基于所述控释颗粒的总重量，所述内层的重量含量为至少17wt.-％。
35.根据权利要求24至34中任一项所述的药物剂型，其中基于所述控释颗粒的总重量，所述内层的重量含量在10至25wt.-％的范围内。
36.根据权利要求35所述的药物剂型，其中基于所述控释颗粒的总重量，所述内层的重量含量在15至20wt.-％的范围内。
37.根据权利要求24至36中任一项所述的药物剂型，其中所述外层包含丙烯酸酯聚合物。
38.根据权利要求37所述的药物剂型，其中所述丙烯酸酯聚合物是无规共聚物。
39.根据权利要求37或38所述的药物剂型，其中所述丙烯酸酯聚合物衍生自包含甲基丙烯酸与一种或两种选自丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酯的共聚单体的组合的单体混合物。
40.根据权利要求37至39中任一项所述的药物剂型，其中所述丙烯酸酯聚合物的重均分子量在200,000至400,000g/mol的范围内。
41.根据权利要求40所述的药物剂型，其中所述丙烯酸酯聚合物的重均分子量在250,000至350,000g/mol的范围内。
42.根据权利要求24至41中任一项所述的药物剂型，其中基于所述控释颗粒的总重量，所述外层的重量含量为至少19wt.-％。
43.根据权利要求42所述的药物剂型，其中基于所述控释颗粒的总重量，所述外层的重量含量为至少21wt.-％。
44.根据权利要求43所述的药物剂型，其中基于所述控释颗粒的总重量，所述外层的重量含量为至少23wt.-％。
45.根据权利要求24至44中任一项所述的药物剂型，其中基于所述控释颗粒的总重量，所述外层的重量含量在15至35wt.-％的范围内。
46.根据权利要求45所述的药物剂型，其中基于所述控释颗粒的总重量，所述外层的重量含量在20至30wt.-％的范围内。
47.根据权利要求11至46中任一项所述的药物剂型，其中所述肠溶包衣包含含有藻酸钠或藻酸的另一种盐的内层，接着是含有甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物的外层。
48.根据权利要求47所述的药物剂型，其中所述甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物的游离羧基与酯基的比率在3∶1至1∶3的范围内。
49.根据权利要求11至46中任一项所述的药物剂型，其中所述肠溶包衣包含含有藻酸钠或藻酸的另一种盐的内层，接着是含有基于丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的阴离子共聚物的外层。
50.根据权利要求49所述的药物剂型，其中所述阴离子共聚物的游离羧基与酯基的比率在1∶8至1∶12的范围内。
51.根据权利要求11至46中任一项所述的药物剂型，其中所述肠溶包衣包含含有藻酸钠或藻酸的另一种盐的内层，接着是含有基于甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的阴离子共聚物的外层。
52.根据权利要求51所述的药物剂型，其中所述阴离子共聚物的游离羧基与酯基的比率在2∶1至1∶2的范围内。
53.根据权利要求51所述的药物剂型，其中所述阴离子共聚物的游离羧基与酯基的比率在1∶1至1∶3的范围内。
54.根据权利要求11至53中任一项所述的药物剂型，其中每个所述控释颗粒的个体重量小于20mg，优选不超过10mg。
55.根据权利要求9至52中任一项所述的药物剂型，其中所述控释颗粒包含酸。
56.根据权利要求55所述的药物剂型，其中所述酸是柠檬酸。
57.根据权利要求11至56中任一项所述的药物剂型，其中所述控释颗粒
-被热熔挤出；和/或
-包含聚环氧烷，其为重均分子量在500,000至15,000,000g/mol的范围内的聚环氧乙烷；和/或
-包含崩解剂，优选为淀粉或预处理的淀粉，优选为预胶化淀粉；和/或
-包含增塑剂，优选为聚乙二醇；和/或
-包含抗氧化剂，优选为α-生育酚；和/或
-包含酸，优选为柠檬酸；和/或
-包含基于羟丙基甲基纤维素或基于聚乙烯醇的非肠溶包衣；和/或
-包含肠溶包衣，优选基于丙烯酸酯聚合物或丙烯酸酯聚合物的混合物。
58.根据权利要求57所述的药物剂型，其中所述肠溶包衣包含：内肠溶包衣层，优选基于藻酸盐，优选基于藻酸钠，和；外肠溶包衣层，优选基于丙烯酸酯聚合物或丙烯酸酯聚合物的混合物。
59.根据权利要求11至58中任一项所述的药物剂型，其中用包含两种不同的丙烯酸酯聚合物的混合物的肠溶包衣包被所述大量控释颗粒。
60.根据权利要求59所述的药物剂型，其中当单独测试时，所述大量控释颗粒提供所述药理活性化合物的延缓释放，使得在体外条件下，根据欧洲药典，在pH为1.2的人工胃液中30分钟后，少于50％、优选至多40wt.-％、更优选至多30wt.-％、还更优选至多10wt.-％的最初包含在所述大量控释颗粒中的所述药理活性化合物已被释放。
61.根据权利要求59或60所述的药物剂型，其中当单独测试时，所述大量控释颗粒提供所述药理活性化合物的延缓释放，使得在体外条件下，根据欧洲药典，当在120分钟后将所述释放介质从最初的pH为1.2的人工胃液改变成随后的pH为6.8的人工肠液时，在180分钟后，优选少于20wt.-％、更优选至多17.5wt.-％、还更优选至多15wt.-％、再更优选至多10wt.-％的最初包含在所述大量OR颗粒中的药理活性化合已被释放。
62.根据权利要求59至61中任一项所述的药物剂型，其中基于所述控释颗粒颗粒的总重量，所述控释颗粒的肠溶包衣的含量为至少12wt.-％，更优选至少13wt.-％，还更优选至少14wt.-％，再更优选至少15wt.-％，最优选至少16wt.-％，特别是至少17wt.-％。
63.根据权利要求59至62中任一项所述的药物剂型，其中所述肠溶包衣包含藻酸盐、优选藻酸钠的内层，接着是两种不同的丙烯酸酯聚合物的外层。
64.根据权利要求59至63中任一项所述的药物剂型，其中所述两种不同的丙烯酸酯聚合物的混合物包含第一丙烯酸酯聚合物和第二丙烯酸酯聚合物，其独立地选自由以下组成的组：
(i)丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物；
(ii)甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物和；
(iii)甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物。
65.根据权利要求64所述的药物剂型，其中
(i)所述第一丙烯酸酯聚合物是丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物，并且所述第二丙烯酸酯共聚物是甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物；或
(ii)所述第一丙烯酸酯聚合物是丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物，并且所述第二丙烯酸酯共聚物是甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物。
66.根据权利要求64或65所述的药物剂型，其中
(i)所述第一丙烯酸酯聚合物是基于丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的阴离子共聚物，即丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物，优选为无规共聚物，其优选具有在1∶8至1∶12、更优选1∶9至1∶11的范围内、特别是约1∶10的游离羧基与酯基的比率；和/或优选具有在优选通过尺寸排阻色谱测定的200,000至400,000g/mol、更优选250,000至300,000g/mol的范围内的重均分子量；和/或
(ii)所述第二丙烯酸酯聚合物是甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物，优选为无规...
【专利技术属性】
技术研发人员：C施通贝格，H保罗，K韦宁，S施维尔，
申请(专利权)人：格吕伦塔尔有限公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE
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