膀胱内施用用于治疗膀胱疼痛的组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种包含顺式‑(E)‑4‑(3‑氟苯基)‑2’,3’,4’,9’‑四氢‑N,N‑二甲基‑2’‑(1‑氧代‑3‑苯基‑2‑丙烯基)‑螺[环己烷‑1,1’[1H]‑吡啶并[3,4‑b]吲哚]‑4‑胺的药物组合物。所述药物组合物适用于局部施用，尤其适用于膀胱疼痛治疗中的膀胱内施用。

Intravesical application of a composition for the treatment of bladder pain

The invention relates to a pharmaceutical composition comprising CIS \u2011 (E) 4 \u2011 (3 \u2011 fluorophenyl) 2 ', 3', 4 ', 9 \u2011 tetrahydrogen \u2011 n, n \u2011 dimethyl \u2011 2 \u2011 (1 \u2011 oxy \u2011 3 \u2011 phenyl \u2011 2 \u2011 propenyl) screw [cyclohexane \u2011 1,1' [1H] pyridine and [3,4 \u2011 b] indole \u2011 4 \u2011 amine. The pharmaceutical composition is suitable for local application, especially for intravesical application in the treatment of bladder pain.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】膀胱内施用用于治疗膀胱疼痛的组合物本专利技术涉及一种包含顺式-(E)-4-(3-氟苯基)-2’,3’,4’,9’-四氢-N,N-二甲基-2’-(1-氧代-3-苯基-2-丙烯基)-螺[环己烷-1,1’[1H]-吡啶并[3,4-b]吲哚]-4-胺的药物组合物。所述药物组合物适用于局部施用，尤其适用于膀胱疼痛治疗中的膀胱内施用。膀胱疼痛综合征(BPS)(也称为间质性膀胱炎)是影响膀胱的一种类型的慢性疼痛。症状包括经常感觉到需要排尿以及性行为疼痛。BPS与抑郁和生活质量低相关。许多罹患BPS的患者也患有肠易激综合征和纤维肌痛。BPS的病因未知而且尚无针对BPS的治愈方法。可改善症状的常规治疗包括改变生活方式、药物治疗或手术。改变生活方式可包括停止吸烟和减轻压力。药物治疗可包括布洛芬、戊聚糖多硫酸盐或阿米替林。手术可包括膀胱扩张、神经刺激或外科手术。美国泌尿外科学会(AmericanUrologicalAssociation)基于一致意见发布了针对BPS诊断和治疗的准则，包括以下治疗：一线治疗：患者教育、自我照料(饮食调节)、压力管理；二线治疗：物理治疗、口服药物(阿米替林、西咪替丁或羟嗪、戊聚糖多硫酸盐)、膀胱灌注(DMSO、肝素或利多卡因)；三线治疗：治疗亨纳溃疡(Hunner'sulcer)(激光、电灼疗法或曲安西龙注射)、水扩张(压力低、持续时间短)；四线治疗：神经调节(骶神经或阴部神经)；五线治疗：环孢霉素A、肉毒杆菌毒素(BTX-A)；以及六线治疗：外科手术介入(尿流改道、扩大、膀胱切除术)AUA准则也列举了若干种不连续治疗，包括：长期口服抗生素、膀胱内卡介苗(bacillusCalmetteGuerin)、膀胱内树胶脂毒素(resiniferatoxin)、高压和长持续时间水扩张以及全身性糖皮质激素。膀胱滴注药物是BPS的一种形式的治疗。在膀胱滴注制剂中通常使用单一药物或药物混合物。此类制剂通常是水性的并且必须在确保最终产品无菌的条件下制备。用于治疗BPS的膀胱滴注中所用的剂包括：DMSO、肝素、利多卡因、硫酸软骨素、透明质酸、戊聚糖多硫酸盐、奥昔布宁(oxybutynin)以及肉毒杆菌毒素A。初步证据表明，这些剂可有效减轻BPS的症状。已证实阿米替林在许多BPS患者中有效减轻诸如慢性骨盆痛和夜尿症的症状。发现抗抑郁剂度洛西汀(duloxetine)作为治疗无效，尽管已知其可缓解神经性疼痛(Ch.Papandreou等人AdvancesinUrology.2009:1–9)。钙调磷酸酶抑制剂环孢霉素A因其免疫抑制特性已被研究作为BPS的治疗。一项前瞻性的随机研究发现，环孢霉素A在治疗BPS症状方面将比戊聚糖多硫酸盐更有效，但也具有更多不良作用。据信口服戊聚糖多硫酸盐可修复膀胱的保护性葡糖胺聚糖涂层，但研究在试图确定所述作用与安慰剂相比是否具有统计学显著性时遭遇到复杂的结果。根据先前技术，针对BPS的治疗选择在各个方面均未令人满意，并且因此需要用于治疗BPS的新药物。由WO2012/013343已知，药理学活性成分顺式-(E)-4-(3-氟苯基)-2’,3’,4’,9’-四氢-N,N-二甲基-2’-(1-氧代-3-苯基-2-丙烯基)-螺[环己烷-1,1’[1H]-吡啶并[3,4-b]吲哚]-4-胺是一种止痛剂。顺式-(E)-4-(3-氟苯基)-2’,3’,4’,9’-四氢-N,N-二甲基-2’-(1-氧代-3-苯基-2-丙烯基)-螺[环己烷-1,1’[1H]-吡啶并[3,4-b]吲哚]-4-胺的水溶性较差并且即使在常规溶解性增强剂存在下，水溶液中的浓度仍较低。此外，顺式-(E)-4-(3-氟苯基)-2’,3’,4’,9’-四氢-N,N-二甲基-2’-(1-氧代-3-苯基-2-丙烯基)-螺[环己烷-1,1’[1H]-吡啶并[3,4-b]吲哚]-4-胺对化学分解敏感，以使得水溶液的储存稳定性差且保质期短。本专利技术的目标在于提供可用于改善与间质性膀胱炎相关的疾患和症状，尤其可用于治疗膀胱疼痛综合征(由于间质性膀胱炎引起的疼痛)并且与先前技术相比具有优点的药物组合物。此外，本专利技术的目标在于提供顺式-(E)-4-(3-氟苯基)-2’,3’,4’,9’-四氢-N,N-二甲基-2’-(1-氧代-3-苯基-2-丙烯基)-螺[环己烷-1,1’[1H]-吡啶并[3,4-b]吲哚]-4-胺或其生理学上可接受的盐的药物组合物，其可用于局部施用，优选膀胱内施用，并且与先前技术相比具有优点。所述药物组合物应含有足够高浓度的溶解形式的顺式-(E)-4-(3-氟苯基)-2’,3’,4’,9’-四氢-N,N-二甲基-2’-(1-氧代-3-苯基-2-丙烯基)-螺[环己烷-1,1’[1H]-吡啶并[3,4-b]吲哚]-4-胺，应符合无菌制剂的要求且应具有足够的储存稳定性和保质期。这些目标已由专利权利要求的主题来实现。已令人惊讶地发现，可制备药物组合物，所述药物组合物含有足够高浓度的顺式-(E)-4-(3-氟苯基)-2’,3’,4’,9’-四氢-N,N-二甲基-2’-(1-氧代-3-苯基-2-丙烯基)-螺[环己烷-1,1’[1H]-吡啶并[3,4-b]吲哚]-4-胺或其生理学上可接受的盐(下文中也称为“API”)并且可用于改善与间质性膀胱炎相关的疾患和症状，尤其可用于治疗膀胱疼痛综合征(由于间质性膀胱炎引起的疼痛)。根据本专利技术的药物组合物可以稳定无菌组合物的形式提供，其在膀胱内施加后由患者良好耐受。尽管API在水中的溶解度低，但已发现可并入溶液中的溶解度增强赋形剂。已令人惊讶地发现，某些赋形剂和缓冲剂组合可用于制备具有可接受的恢复和稳定特性的API的水性药物组合物。此外，已令人惊讶地发现，API的稳定性随赋形剂浓度而变化，而API的溶解度随pH值和赋形剂浓度而变化。此外，已令人惊讶地发现，API经受光诱导的降解，并且琥珀色玻璃容器与其他初级封装材料相比具有优点。为增强所述组合物的抗氧化性，评估存在抗坏血酸作为抗氧化剂且存在氮气作为保护性气体。然而，存在抗坏血酸与氮气两者并未导致稳定性增加的迹象。抗坏血酸由于出现pH变化而使得必需进行pH调节，并且此外对25℃下的稳定性产生不利影响。通过高压灭菌实验来评估药物组合物的稳定性，其中将所述组合物在121℃和2巴下处理20分钟。此外，已发现通过采用微粉化API可制备有利的药物组合物，尤其关于API的改善的溶解率而言。用于制备药物组合物的方法可在无菌条件下进行，优选通过制备API与赋形剂的熔体，随后向所述熔体中添加水性缓冲剂并且经由膜过滤器过滤。本专利技术的第一方面涉及一种水性药物组合物，其包含浓度为至少5.0μg/mL、更优选至少10μg/mL、更优选至少20μg/mL的顺式-(E)-4-(3-氟苯基)-2’,3’,4’,9’-四氢-N,N-二甲基-2’-(1-氧代-3-苯基-2-丙烯基)-螺[环己烷-1,1’[1H]-吡啶并[3,4-b]吲哚]-4-胺或其生理学上可接受的盐。根据本专利技术的药物组本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种水性药物组合物，其包含浓度为至少5.0μg/mL的顺式-(E)-4-(3-氟苯基)-2’,3’,4’,9’-四氢-N,N-二甲基-2’-(1-氧代-3-苯基-2-丙烯基)-螺[环己烷-1,1’[1H]-吡啶并[3,4-b]吲哚]-4-胺或其生理学上可接受的盐。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170224 EP 17020068.71.一种水性药物组合物，其包含浓度为至少5.0μg/mL的顺式-(E)-4-(3-氟苯基)-2’,3’,4’,9’-四氢-N,N-二甲基-2’-(1-氧代-3-苯基-2-丙烯基)-螺[环己烷-1,1’[1H]-吡啶并[3,4-b]吲哚]-4-胺或其生理学上可接受的盐。


2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述浓度为至少20μg/ml、优选至少40μg/mL、更优选至少80μg/mL、还更优选至少120μg/mL。


3.根据权利要求1或2所述的组合物，其具有pH2.0至pH12、优选pH2.5至pH8、更优选pH3.0至pH7.0、还更优选pH3.5至pH6.5范围内的pH值。


4.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其含有缓冲剂；优选源自磷酸的缓冲剂。


5.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其包含选自抗氧化剂、表面活性剂以及具有抗氧化性质的表面活性剂的赋形剂。


6.根据权利要求5所述的组合物，其中所述赋形剂
-为非离子性的；和/或
-具有9至18、优选10至17、更优选11至16、还更优选12至15范围内的HLB值。


7.根据权利要求5或6所述的组合物，其中所述赋形剂包含聚乙二醇残基。


8.根据权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：C范赫梅尔里克，
申请(专利权)人：格吕伦塔尔有限公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE