经取代的吡咯烷酰胺II制造技术

本发明专利技术涉及根据通式(I)、(I)的化合物，

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】经取代的吡咯烷酰胺II本专利技术涉及根据通式(I)的化合物，所述化合物充当糖皮质激素受体调节剂且可用于治疗和/或预防至少部分地由糖皮质激素受体介导的病症。糖皮质激素(GC)发挥强大的消炎、免疫抑制和改善疾病的治疗作用，这些作用是由糖皮质激素受体(GR)介导的。数十年来，它已经广泛用于治疗炎症性疾病和免疫疾病，且仍代表着那些疾患最有效的疗法。然而，GC相关的副作用阻碍了如哮喘、类风湿性关节炎、炎症性肠病、慢性阻塞性肺病、急性呼吸窘迫综合征、囊性纤维化、骨关节炎、风湿性多肌痛和巨细胞动脉炎的炎症性疾病的长期GC治疗。这些不希望有的副作用包括胰岛素抵抗、糖尿病、高血压、青光眼、抑郁症、骨质疏松症、肾上腺抑制和肌肉消瘦，其中从医师的角度看，骨质疏松症和糖尿病是最严重的副作用(HapgoodJP.等人,PharmacolTher.2016年9月；165:93-113；ButtgereitF.等人,ClinExpRheumatol.2015年7月-8月；33(4增刊92):S29-33；HartmannK.等人,PhysiolRev.2016年4月；96(2):409-47)。口服糖皮质激素的一个实例是泼尼松(prednisone)，常常开处方用于治疗若干炎症性病症(DeBosscherK等人,TrendsPharmacolSci.2016年1月；37(1):4-16；ButtgereitF.等人,JAMA.2016；315(22):2442-2458)。因为GC引起肾上腺抑制，所以当疾病的所有征象都已经消失时，如果突然中止药物，那么泼尼松龙(prednisolone)戒断症状可能严重。因此，GC逐渐减少至生理剂量常常是治疗方案的一部分以降低复发和其它戒断症状的风险(LiuD.等人,AllergyAsthmaClinImmunol.2013年8月15日；9(1):30)。因此，医学上高度需要具有较少副作用的新颖有效的消炎药。近来研究已经集中在研发部分激动剂或选择性糖皮质激素受体调节剂上，这些剂激活炎症抑制通路，但避免靶向引起GC相关的副作用的通路。已经证明大部分的这些作用是由称为反式激活(transactivation)和反式阻遏(transrepression)的不同的GR依赖性基因组机制介导。GC的消炎作用主要可归因于炎性基因的反式阻遏，而某些副作用主要经由若干基因的反式激活介导。根据配体的性质，可选择性地将GR调节成有利于反式阻遏而非反式激活的特定构象，从而提高治疗益处(DeBosscherK等人,TrendsPharmacolSci.2016年1月；37(1):4-16)。在约二十年前就已经定义了这类解离配体的概念，且已经鉴定出若干化合物并在临床前测试和临床测试中进行评估，但迄今其中未有一种化合物经批准用于临床使用。还从例如WO2007/122165、WO2008/076048和WO2008/043789、WO2009/035067、WO2009/142571、WO2016/046260和WO2017/034006获知具有作为糖皮质激素受体调节剂的活性的化合物。本专利技术的一目标是提供作为糖皮质激素受体调节剂且优选具有优于先前技术的化合物的优点的新颖化合物。所述新颖化合物应尤其适用于治疗和/或预防至少部分地由糖皮质激素受体介导的病症或疾病。这个目标已经由本专利的权利要求书的标的物实现。意外地发现根据本专利技术的化合物是高度有效的糖皮质激素受体调节剂。本专利技术涉及根据通式(I)的化合物，其中R1表示-C1-10烷基；-C3-10环烷基；-C1-6亚烷基-C3-10环烷基；3至7元杂环烷基；-C1-6亚烷基-(3至7元杂环烷基)；芳基；-C1-6亚烷基-芳基；5或6元杂芳基；或-C1-6亚烷基-(5或6元杂芳基)；R2表示-C(＝O)-C1-10烷基；-C(＝O)-C3-10环烷基；-C(＝O)-C1-6亚烷基-C3-10环烷基；-C(＝O)-(3至7元杂环烷基)；-C(＝O)-C1-6亚烷基-(3至7元杂环烷基)；-C(＝O)-芳基；-C(＝O)-C1-6亚烷基-芳基；-C(＝O)-(5或6元杂芳基)；-C(＝O)-C1-6亚烷基-(5或6元杂芳基)；-S(＝O)1-2-C1-10烷基；-S(＝O)1-2-C3-10环烷基；-S(＝O)1-2-C1-6亚烷基-C3-10环烷基；-S(＝O)1-2-(3至7元杂环烷基)；-S(＝O)1-2-C1-6亚烷基-(3至7元杂环烷基)；-S(＝O)1-2-芳基；-S(＝O)1-2-C1-6亚烷基-芳基；-S(＝O)1-2-(5或6元杂芳基)；或-S(＝O)1-2-C1-6亚烷基-(5或6元杂芳基)；R3表示-C1-10烷基；-C3-10环烷基；-C1-6亚烷基-C3-10环烷基；芳基；-C1-6亚烷基-芳基；-C(＝O)-C1-10烷基；-C(＝O)-C3-10环烷基；-C(＝O)-C1-6亚烷基-C3-10环烷基；-C(＝O)-芳基；-C(＝O)-C1-6亚烷基-芳基；-S(＝O)1-2-C1-10烷基；-S(＝O)1-2-C3-10环烷基；-S(＝O)1-2-C1-6亚烷基-C3-10环烷基；-S(＝O)1-2-芳基；或-S(＝O)1-2-C1-6亚烷基-芳基；R4表示-H；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-CF3；-CF2H；-CFH2或环丙基；X表示N或CR5；其中R5表示-H；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-C1-10烷基或-C3-10环烷基；Y表示N或CR6；其中R6表示-H；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-C1-10烷基或-C3-10环烷基；Z表示N或CR7；其中R7表示-H；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-C1-10烷基或-C3-10环烷基；其中在每种情况下-C1-10烷基、-C1-4烷基和-C1-6亚烷基-彼此独立地为直链或分支链、饱和或不饱和的；其中在每种情况下-C1-10烷基、-C1-4烷基、-C1-6亚烷基-、-C3-10环烷基和3至7元杂环烷基彼此独立地未取代或经一个或多个选自以下的取代基单取代或多取代：-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-C1-6烷基；-CF3；-CF2H；-CFH2；-CF2Cl；-CFCl2；-C(＝O)-C1-6烷基；-C(＝O)-OH；-C(＝O)-OC1-6烷基；-C(＝O)-NH2；-C(＝O)-NH(C1-6烷基)；-C(＝O)-N(C1-6烷基)2；-OH；＝O；-OCF3；-OCF2H；-OCFH2；-OCF2Cl；-OCFCl2；-O-C1-6烷基；-O-C(＝O)-C1-6烷基；-O-C(＝O)-O-C1-6烷基；-O-(CO)-NH(C1-6烷基)；-O-C(＝O)-N(C1-6烷基)2；-O-S(＝O)2-NH2；-O-S(＝O)2-NH(C1-6烷基)；-O-S(＝O)2-N(C1-6烷基)2；-NH2；-NH(C1-6烷基)；-N(C1-6烷基)2；-NH-C(＝O)-C1-6烷基；-NH-C(＝本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种根据通式(I)的化合物，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171218 EP 17208180.41.一种根据通式(I)的化合物，



其中
R1表示-C1-10烷基；-C3-10环烷基；-C1-6亚烷基-C3-10环烷基；3至7元杂环烷基；-C1-6亚烷基-(3至7元杂环烷基)；芳基；-C1-6亚烷基-芳基；5或6元杂芳基；或-C1-6亚烷基-(5或6元杂芳基)；
R2表示-C(＝O)-C1-10烷基；-C(＝O)-C3-10环烷基；-C(＝O)-C1-6亚烷基-C3-10环烷基；-C(＝O)-(3至7元杂环烷基)；-C(＝O)-C1-6亚烷基-(3至7元杂环烷基)；-C(＝O)-芳基；-C(＝O)-C1-6亚烷基-芳基；-C(＝O)-(5或6元杂芳基)；-C(＝O)-C1-6亚烷基-(5或6元杂芳基)；-S(＝O)1-2-C1-10烷基；-S(＝O)1-2-C3-10环烷基；-S(＝O)1-2-C1-6亚烷基-C3-10环烷基；-S(＝O)1-2-(3至7元杂环烷基)；-S(＝O)1-2-C1-6亚烷基-(3至7元杂环烷基)；-S(＝O)1-2-芳基；-S(＝O)1-2-C1-6亚烷基-芳基；-S(＝O)1-2-(5或6元杂芳基)；或-S(＝O)1-2-C1-6亚烷基-(5或6元杂芳基)；
R3表示-C1-10烷基；-C3-10环烷基；-C1-6亚烷基-C3-10环烷基；芳基；-C1-6亚烷基-芳基；-C(＝O)-C1-10烷基；-C(＝O)-C3-10环烷基；-C(＝O)-C1-6亚烷基-C3-10环烷基；-C(＝O)-芳基；-C(＝O)-C1-6亚烷基-芳基；-S(＝O)1-2-C1-10烷基；-S(＝O)1-2-C3-10环烷基；-S(＝O)1-2-C1-6亚烷基-C3-10环烷基；-S(＝O)1-2-芳基；或-S(＝O)1-2-C1-6亚烷基-芳基；
R4表示-H；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-CH3；-CF3；-CF2H；-CFH2或环丙基；
X表示N或CR5；其中R5表示-H；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-C1-10烷基或-C3-10环烷基；
Y表示N或CR6；其中R6表示-H；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-C1-10烷基或-C3-10环烷基；
Z表示N或CR7；其中R7表示-H；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-C1-10烷基或-C3-10环烷基；
其中在每种情况下-C1-10烷基、-C1-4烷基和-C1-6亚烷基-彼此独立地为直链或分支链、饱和或不饱和的；
其中在每种情况下-C1-10烷基、-C1-4烷基、-C1-6亚烷基-、-C3-10环烷基和3至7元杂环烷基彼此独立地未取代或经一个或多个选自以下的取代基单取代或多取代：-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-C1-6烷基；-CF3；-CF2H；-CFH2；-CF2Cl；-CFCl2；-C(＝O)-C1-6烷基；-C(＝O)-OH；-C(＝O)-OC1-6烷基；-C(＝O)-NH2；-C(＝O)-NH(C1-6烷基)；-C(＝O)-N(C1-6烷基)2；-OH；＝O；-OCF3；-OCF2H；-OCFH2；-OCF2Cl；-OCFCl2；-O-C1-6烷基；-O-C(＝O)-C1-6烷基；-O-C(＝O)-O-C1-6烷基；-O-(CO)-NH(C1-6烷基)；-O-C(＝O)-N(C1-6烷基)2；-O-S(＝O)2-NH2；-O-S(＝O)2-NH(C1-6烷基)；-O-S(＝O)2-N(C1-6烷基)2；-NH2；-NH(C1-6烷基)；-N(C1-6烷基)2；-NH-C(＝O)-C1-6烷基；-NH-C(＝O)-O-C1-6烷基；-NH-C(＝O)-NH2；-NH-C(＝O)-NH(C1-6烷基)；-NH-C(＝O)-N(C1-6烷基)2；-N(C1-6烷基)-C(＝O)-C1-6烷基；-N(C1-6烷基)-C(＝O)-O-C1-6烷基；-N(C1-6烷基)-C(＝O)-NH2；-N(C1-6烷基)-C(＝O)-NH(C1-6烷基)；-N(C1-6烷基)-C(＝O)-N(C1-6烷基)2；-NH-S(＝O)2OH；NH-S(＝O)2-C1-6烷基；-NH-S(＝O)2-O-C1-6烷基；-NH-S(＝O)2-NH2；-NH-S(＝O)2-NH(C1-6烷基)；-NH-S(＝O)2N(C1-6烷基)2；-N(C1-6烷基)-S(＝O)2-OH；-N(C1-6烷基)-S(＝O)2-C1-6烷基；-N(C1-6烷基)-S(＝O)2-O-C1-6烷基；-N(C1-6烷基)-S(＝O)2-NH2；-N(C1-6烷基)-S(＝O)2-NH(C1-6烷基)；-N(C1-6烷基)-S(＝O)2-N(C1-6烷基)2；-SCF3；-SCF2H；-SCFH2；-S-C1-6烷基；-S(＝O)-C1-6烷基；-S(＝O)2-C1-6烷基；-S(＝O)2-OH；-S(＝O)2-O-C1-6烷基；-S(＝O)2-NH2；-S(＝O)2-NH(C1-6烷基)；-S(＝O)2-N(C1-6烷基)2；-C3-6环烷基；3至6元杂环烷基；苯基；5或6元杂芳基；-O-C3-6环烷基；-O-(3至6元杂环烷基)；-O-苯基；-O-(5或6元杂芳基)；-C(＝O)-C3-6环烷基；-C(＝O)-(3至6元杂环烷基)；-C(＝O)-苯基；-C(＝O)-(5或6元杂芳基)；-S(＝O)2-(C3-6环烷基)；-S(＝O)2-(3至6元杂环烷基)；-S(＝O)2-苯基或-S(＝O)2-(5或6元杂芳基)；
其中在每种情况下芳基和5或6元杂芳基彼此独立地未取代或经一个或多个选自以下的取代基单取代或多取代：-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-C1-6烷基；-CF3；-CF2H；-CFH2；-CF2Cl；-CFCl2；-C1-4亚烷基-CF3；-C1-4亚烷基-CF2H；-C1-4亚烷基-CFH2；-C(＝O)-C1-6烷基；-C(＝O)-OH；-C(＝O)-OC1-6烷基；-C(＝O)-NH(OH)；-C(＝O)-NH2；-C(＝O)-NH(C1-6烷基)；-C(＝O)-N(C1-6烷基)2；-OH；＝O；-OCF3；-OCF2H；-OCFH2；-OCF2Cl；-OCFCl2；-O-C1-6烷基；-O-C3-6环烷基；-O-(3至6元杂环烷基)；-NH2；-NH(C1-6烷基)；-N(C1-6烷基)2；-NH-C(＝O)-C1-6烷基；-N(C1-6烷基)-C(＝O)-C1-6烷基；-NH-C(＝O)-NH2；-NH-C(＝O)-NH(C1-6烷基)；-NH-C(＝O)-N(C1-6烷基)2；-N(C1-6烷基)-C(＝O)-NH(C1-6烷基)；-N(C1-6烷基)-C(＝O)-N(C1-6烷基)2；-NH-S(＝O)2-C1-6烷基；-SCF3；-S-C1-6烷基；-S(＝O)-C1-6烷基；-S(＝O)2-C1-6烷基；-S(＝O)2-NH2；-S(＝O)2-NH(C1-6烷基)；-S(＝O)2-N(C1-6烷基)2；-C3-6环烷基；-C1-4亚烷基-C3-6环烷基；3至6元杂环烷基；-C1-4亚烷基-(3至6元杂环烷基)；苯基或5或6元杂芳基；
所述化合物呈游离化合物或其生理学上可接受的盐的形式。


2.根据权利要求1所述的化合物，其中
X表示CR5，Y表示CR6；且Z表示CR7；或
X表示N，Y表示CR6；且Z表示CR7；或
X表示CR5，Y表示N；且Z表示CR7；或
X表示CR5，Y表示CR6；且Z表示N；或
X表示N，Y表示N；且Z表示CR7；或
X表示N，Y表示CR6；且Z表示N；或
X表示CR5，Y表示N；且Z表示N；或
X表示N，Y表示N；且Z表示N。


3.根据权利要求2所述的化合物，其中任选地存在的R5表示-H；任选地存在的R6表示-H；和/或任选地存在的R7表示-H


4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中
R1表示-C3-10环烷基；-C1-6亚烷基-C3-10环烷基；芳基；或5或6元杂芳基。


5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中
R2表示-C(＝O)-C1-10烷基；-C(＝O)-C3-10环烷基；-C(＝O)-C1-6亚烷基-C3-10环烷基；-C(＝O)-(3至7元杂环烷基)；-C(＝O)-(5或6元杂芳基)；-S(＝O)2-C1-10烷基；-S(＝O)2-C3-10环烷基；-S(＝O)2-C1-6亚烷基-C3-10环烷基；或-S(＝O)2-(5或6元杂芳基)。


6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中
R3表示-C1-10烷基；-C3-10环烷基；-C1-6亚烷基-C3-10环烷基；芳基；-C1-6亚烷基-芳基。


7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中
R4表示-H。


8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中
R1表示
环丙基，未取代；
-CH2-环丙基，未取代；
苯基，未取代或经彼此独立地选自由以下组成的组的取代基单取代或二取代：-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-CN、环丙基和-OCH3，其中苯基任选地通过取代基-O-CH2CH2-O-连接至二氧杂环戊烷环；或
吡啶基，未取代或经彼此独立地选自由以下组成的组的取代基单取代或二取代：-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-CN和-OCH3。


9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中
R2表示
-C(＝O)-C1-10烷基，未取代或经彼此独立地选自由以下组成的组的取代基单取代或二取代：-F、-Cl和-Br；
-C(＝O)-环丙基，未取代或经彼此独立地选自由以下组成的组的取代基单取代或二取代：-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-CN和-OCH3；
-C(＝O)-环丁基，未取代或经彼此独立地选自由以下组成的组的取代基单取代或二取代：-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-CN和-OCH3；
-C(＝O)-2-四氢呋喃基，未取代；
-C(＝O)-(5至6元杂芳基)，其中所述5至6元杂芳基选自由以下组成的组：噻唑基、吡唑基、噁唑基和1-噁-2,4-二唑基、1,2,5-噁二唑基、异噁唑基、异噻唑基，其中在每种情况下所述5至6元杂芳基未取代或经彼此独立地选自由以下组成的组的取代基单取代或二取代：-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-CN、＝O和-OCH3；
-S(＝O)2-C1-10烷基，未取代；
-S(＝O)2-环丙基，未取代；
-S(＝O)2-CH2-环丙基，未取代；或
-S(＝O)2-(5至6元杂芳基)，其中所述5至6元杂芳基选自由以下组成的组：噻唑基、吡唑基、噁唑基和1-噁-2,4-二唑基、1,2,5-噁二唑基、异噁唑基、异噻唑基，其中在每种情况下所述5至6元杂芳基未取代或经彼此独立地选自由以下组成的组的取代基单取代或二取代：-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-CN、＝O和-OCH3。


10.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中
R3表示
-C1-10烷基，未取代或经彼此独立地选自由以下组成的组的取代基单取代或二取代：-F、-Cl和-Br；
-环己基，未取代或经彼此独立地选自由以下组成的组的取代基单取代或二取代：-F、-Cl和-Br；
-CH2-环丙基，未取代；
-CH2-环己基，未取代或经彼此独立地选自由以下组成的组的取代基单取代或二取代：-F、-Cl和-Br；
苯基，未取代或经彼此独立地选自由以下组成的组的取代基单取代或二取代：-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-CN和-OCH3；或
-CH2-苯基，未取代或经彼此独立地选自由以下组成的组的取代基单取代或二取代：-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-CN和-OCH3。


11.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中
R1表示苯基，未取代或经彼此独立地选自由以下组成的组的取代基单取代或二取代：-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-CN、环丙基和-OCH3；和/或
R2表示-C(＝O)-C1-6烷基；-C(＝O)-环丙基；或-C(＝O)-环丁基，未取代或经彼此独立地选自由以下组成的组的取代基单取代或二取代：-F、-Cl和-Br；和/或
R3表示氟-苯基。


12.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，所述化合物选自由以下组成的组：
12,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-2-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
22,2-二氟-N-[(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-2-苯基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
32,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-2-苯基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
42,2-二氟-N-[(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)-5-氧代基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
52,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
62,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(3,4-二氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-2-苯基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
72,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-2-(3-甲氧基苯基)-5-氧代基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
8N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-2-苯基-吡咯烷-3-基]环丙烷甲酰胺
9N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-2-苯基-吡咯烷-3-基]环丙烷磺酰胺
10N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-2-(3-甲氧基苯基)-5-氧代基-吡咯烷-3-基]环丙烷磺酰胺
112,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-2-(4-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-吡咯烷-3-基]丙酰胺
12N-[(2R,3S)-2-(3-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-5-氧代基-吡咯烷-3-基]-2,2-二氟-丙酰胺
131-甲基-N-[外消旋-(2R,3S)-2-(4-氟苯基)-1-[...

【专利技术属性】
技术研发人员：F·雅各布，J·阿伦，S·克吕格，M·沙德，D·弗里贝，S·亨南，
申请(专利权)人：格吕伦塔尔有限公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE