磷酸二酯酶-5抑制剂的晶型制造技术

本发明专利技术属于医药领域，具体涉及式(I)化合物的多种晶型及其制备方法，以及含有所述晶型的药物制剂及药物组合物，以及其在制备增强cGMP信号传导功能的药物中的应用，特别是涉及这些化合物在制备治疗和/或预防性功能障碍、前列腺增生、下尿路症状等疾病的药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】磷酸二酯酶-5抑制剂的晶型
本公开涉及一种具有磷酸二酯酶-5(PDE-5)抑制活性的化合物的多种晶型及其制备方法，含有所述晶型的药物组合物，及其在制备增强cGMP信号传导功能的药物中的应用，特别是涉及这些化合物在制备治疗和/或预防性功能障碍、前列腺增生、下尿路症状(LUTS)等疾病的药物中的应用。
技术介绍
cGMP(鸟苷-3’,5’-环磷酸，环磷酸鸟苷)是一种环状核苷酸，存在于动植物细胞中，是一种细胞内的第二信使，参与广泛的细胞反应，它能够被PDE-5(磷酸二酯酶-5)水解，当PDE-5被抑制以后，cGMP的水平就会升高，从而产生多种生理效应，比如血管平滑肌舒张等。因此，PDE-5抑制剂可以用于多种疾病的治疗，包括高血压、心力衰竭、肺动脉高压、勃起功能障碍、前列腺增生以及女性性功能障碍等多种疾病。勃起功能障碍(Erectile dysfunction，ED)是成年男子最常见的性功能障碍，指阴茎持续不能达到或者维持勃起以满足性生活的一种疾病。ED分为器质性ED、心理性ED和混合性ED。ED虽不致命，但会严重影响夫妻之间的生活质量，影响夫妻感情。从流行病学角度出发，很多老年男性患者在患有ED的同时，还有可能伴随其它的泌尿生殖系统疾病，比如良性前列腺增生症(BPH)、膀胱过度活化(OAB)等下尿路症状(LUTS)，这些疾病给老年患者带来了巨大的痛苦，严重的影响着他们的生活。通过病理学分析，ED与LUTS具有相同的发病机制，都与平滑肌的收缩或者平滑肌细胞增殖有关，因此，通过使用PDE-5抑制剂，完全有可能治疗具有相同发病机制的LUTS。专利申请WO2014026467A1中公开了化合物2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-N-(反式-4-羟基环己基)嘧啶-5-甲酰胺(以下简称式(I)化合物)为磷酸二酯酶-5(PDE-5)抑制剂，其具有较好的酶学活性、药代动力学性质和/或较低的毒性，弥补了现有临床药物的不足之处，可有效用于治疗勃起功能障碍(ED)、良性前列腺增生症(BPH)、下尿路症状(LUTS)等一种或多种疾病。式(I)化合物的结构如下。晶型的研究在药物研发过程中发挥着重要的作用，同一药物的不同晶型在溶解度、稳定性、生物利用度等方面存在着显著的差异，为了更好地控制药物的质量，满足制剂、生产、运输、存储等情况的要求，我们对式(I)化合物的晶型进行了研究，以期发现具有良好性质的晶型。
技术实现思路
化合物2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-N-(反式-4-羟基环己基)嘧啶-5-甲酰胺的无定型状态，在稳定性、溶解性、纯度等理化性质方面存在不足，不能满足制剂、生产、运输、存储等情况的要求。因此，本公开提供了多种式(I)化合物及其溶剂化物(例如水合物)的晶型，包括晶型A、B、C、D、E。具体地，本公开提供了一种式(I)化合物的晶型A，在使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述的晶型A在7.31±0.2°、10.95±0.2°、13.08±0.2°、15.87±0.2°、17.40±0.2°、20.56±0.2°处有特征峰。在一些实施方案中，在使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述晶型A在包含上述特征峰的基础上，还在10.04±0.2°、11.86±0.2°、14.64±0.2°、18.98±0.2°、19.70±0.2°、22.28±0.2°、23.64±0.2°、24.05±0.2°、24.70±0.2°、25.75±0.2°处有特征峰。在一些实施方案中，在使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述晶型A在包含上述特征峰的基础上，还在18.27±0.2°、20.13±0.2°、21.66±0.2°、22.68±0.2°、26.76±0.2°处有特征峰。在一些实施方案中，所述晶型A具有与图18实质相同的X-射线粉末衍射图。在一些实施方案中，DSC热图谱显示，所述晶型A在约160℃-185℃处存在一个吸热转变峰。在一些实施方案中，DSC热图谱显示，所述晶型A在165℃～170℃处存在吸热转变峰。在一些实施方案中，DSC热图谱显示，所述晶型A的最大吸热时转变温度(相变温度)，即吸热峰峰值处的温度，为166.5±3℃。在一些实施方案中，所述晶型A的DSC分析图如图19所示。在一些实施方案中，TGA图谱显示，所述晶型A在0℃～250℃处无明显失重现象。在一些实施方案中，所述晶型A的TGA图如图19所示。在另一个方面，本公开提供了一种式(I)化合物的晶型B，在使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，其在3.53±0.2°、7.07±0.2°、8.76±0.2°、11.80±0.2°、14.21±0.2°、15.07±0.2°、18.47±0.2°处有特征峰。在一些实施方案中，在使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述晶型B在包含上述特征峰的基础上，还在10.32±0.2°、10.60±0.2°、12.53±0.2°、13.02±0.2°、16.86±0.2°、17.78±0.2°处有特征峰。在一些实施方案中，在使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述晶型B在包含上述特征峰的基础上，还在19.26±0.2°、19.77±0.2°、20.18±0.2°、20.54±0.2°、23.32±0.2°处有特征峰。在一些实施方案中，在使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述晶型B在包含上述特征峰的基础上，还在22.04±0.2°、22.47±0.2°、23.64±0.2°、24.68±0.2°、25.46±0.2°处有特征峰。在一些实施方案中，所述晶型B具有与图1实质相同的X-射线粉末衍射图。在一些实施方案中，DSC热图谱显示，所述晶型B在约139℃～150℃处存在一个吸热转变峰。在一些实施方案中，DSC热图谱显示，所述晶型B产生最大吸热量时的转变温度(相变温度)，即吸热峰峰值处的温度，为144±3℃。在一些实施方案中，所述晶型B的DSC分析图如图2所示。在一些实施方案中，TGA图谱显示，所述晶型B在0℃～300℃处无明显失重现象。在一些实施方案中，所述晶型B的TGA图如图2所示。在另一个方面，本公开提供一种式(I)化合物的水合物的晶型C，其是由每分子化合物2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-N-(反式-4-羟基环己基)嘧啶-5-甲酰胺与1～3个水分子形成的水合物，优选每分子化合物含1～2个水分子，更优选每分子化合物含1个水分子，在使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示X-射线粉末衍射图谱中，所述晶型C在7.34±0.2°、9.06±0.2°、10.87±0.2°、12.44±0.2°、13.32±0.2°、14.72±0.2°、15.23±本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)所示化合物晶型B，在使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示X-射线粉末衍射图谱中，在3.53±0.2°、7.07±0.2°、8.76±0.2°、11.80±0.2°、14.21±0.2°、15.07±0.2°、18.47±0.2°处有特征峰，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171211 CN 2017113169083;20171211 CN 201711316910式(I)所示化合物晶型B，在使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示X-射线粉末衍射图谱中，在3.53±0.2°、7.07±0.2°、8.76±0.2°、11.80±0.2°、14.21±0.2°、15.07±0.2°、18.47±0.2°处有特征峰，





如权利要求1所述的晶型B，其X-射线粉末衍射图谱中，还在10.32±0.2°、10.60±0.2°、12.53±0.2°、13.02±0.2°、16.86±0.2°、17.78±0.2°处有特征峰；优选地，还在19.26±0.2°、19.77±0.2°、20.18±0.2°、20.54±0.2°、23.32±0.2°处有特征峰；优选地，还在22.04±0.2°、22.47±0.2°、23.64±0.2°、24.68±0.2°、25.46±0.2°处有特征峰；优选地，所述的晶型B的X-射线衍射图谱基本如图1所示。


如权利要求1或2所述的晶型B，DSC热图谱显示中，其在139℃～150℃处存在一个吸热转变峰；其产生最大吸热量时的转变温度即相变温度为144±3℃；优选地，所述的晶型B的差示扫描量热分析图基本如图2所示。


式(I)化合物的溶剂化合物，其特征在于，该溶剂化合物是由每分子有机溶剂与一或多分子式(I)化合物子,优选1～8分子式(I)化合物分子，优选2～7分子式(I)化合物，优选3～6分子式(I)化合物，优选4～5分子式(I)化合物，优选5～6分子式(I)化合物，优选2～3分子式(I)化合物，优选1～2分子式(I)化合物，形成的复合物，



所述的有机溶剂选自：
(1)卤代烃类溶剂；优选地，所述卤代烃类溶剂包括饱和和不饱和的卤代烃类溶剂，所述的饱和卤代烃类溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,1-二氯乙烷、1,2-二氯乙烷、1,1,1-三氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷、1,1,1,2-四氯乙烷、1,1,2,2-四氯乙烷、五氯乙烷和六氯乙烷，所述的不饱和卤代烃类溶剂选自1,1-二氯乙烯、1,2-二氯乙烯、三氯乙烯和四氯乙烯；
优选为饱和卤代烃溶类剂，更优选为二氯甲烷或三氯甲烷；
更优选为二氯甲烷；进一步优选地，所述溶剂化合物中二氯甲烷与式(I)化合物的分子个数比例为1:(2～3)；
(2)腈类溶剂；优选地，所述腈类溶剂包括乙腈和丙腈；
优选为乙腈；进一步优选地，所述溶剂化后中乙腈与式(I)化合物的分子个数比例为1:(5～6)；
(3)醇类溶剂；优选地，所述醇类溶剂包括脂肪醇、脂环醇及芳香醇类溶剂；优选地，所述脂肪醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、仲丁醇、正己醇、乙二醇、丙二醇和丙三醇；优选地，所述的脂环醇类溶剂选自环戊醇、环戊甲醇、环己醇、环己甲醇和环己乙醇；优选地，所述芳香醇类溶剂选自苯甲醇、苯乙醇和苯丙醇；
优选地，所述醇类溶剂为脂肪醇溶剂，优选为甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇；
更优选为甲醇；进一步优选地，所述溶剂化合物中甲醇与式(I)化合物的分子个数比例为1:(1～2)；
(4)酮类溶剂；优选地，所述酮类溶剂括脂肪酮类及环酮类溶剂；优选地，所述的脂肪酮类溶剂选自甲乙酮、甲基异丙基酮、丙酮、甲基丁酮和甲基异丁酮；所述的环酮类溶剂选自环丙酮、环己酮、异佛尔酮和N-甲基吡咯烷酮；
优选地，所述酮类溶剂为脂肪酮类溶剂，优选为丙酮；
进一步优选地，所述溶剂化合物中丙酮与式(I)化合物的分子个数比例为1:(5～6)；
(5)酯类溶剂；优选地，所述酯类溶剂包括脂肪酯类及芳香酯类溶剂；优选地，所述脂肪酯类溶剂选自甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯和丙酸异丙酯；优选地，所述芳香酯类溶剂为选自邻苯二甲酸二甲酯；
优选为脂肪酯类溶剂，更优选为甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸乙酯。


制备权利要求1所述的式(I)化合物晶型B的方法，其特征在于将无定形式(I)化合物溶于有机溶剂或有机溶剂与水的混合液中，加热至40℃～100℃至化合物溶解后，降温至0℃～40℃，析出溶剂化合物固体，然后在40℃～110℃温度条件下干燥1天～10天，得晶型B。


如权利要求5所述的制备晶型B的方法，其特征在于，
所述的有机溶剂选自：
(1)卤代烃类溶剂；优选地，所述卤代烃类溶剂包括饱和或不饱和的卤代烃类溶剂；优选地，所述的饱和卤代烃类溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,1-二氯乙烷、1,2-二氯乙烷、1,1,1-三氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷、1,1,1,2-四氯乙烷、1,1,2,2-四氯乙烷、五氯乙烷和六氯乙烷；优选地，所述的不饱和卤代烃类溶剂选自1,1-二氯乙烯、1,2-二氯乙烯、三氯乙烯和四氯乙烯；优选为饱和卤代烃类溶剂，更优选为二氯甲烷或三氯甲烷；
(2)腈类溶剂；优选地，所述腈类溶剂包括乙腈或丙腈；优选为乙腈；
(3)醇类溶剂；优选地，所述醇类溶剂包括脂肪醇、脂环醇及芳香醇类溶剂；优选地，所述脂肪醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、仲丁醇、正己醇、乙二醇、丙二醇和丙三醇；优选地，所述的脂环醇类溶剂选自环戊醇、环戊甲醇、环己醇、环己甲醇和环己乙醇；优选地，所述芳香醇类溶剂选自苯甲醇、苯乙醇和苯丙醇；优选地，所述醇类溶剂为脂肪醇溶剂，优选为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇；
(4)酮类溶剂；优选地，所述酮类溶剂包括脂肪酮类及环酮类溶剂；优选地，所述的脂肪酮类溶剂选自甲乙酮、甲基异丙基酮、丙酮、甲基丁酮和甲基异丁酮；优选地，所述的环酮类溶剂选自环丙酮、环己酮、异佛尔酮和N-甲基吡咯烷酮；优选地，所述酮类溶剂为脂肪酮类溶剂，优选为丙酮；
(5)酯类溶剂；优选地，所述酯类溶剂包括脂肪酯类及芳香酯类溶剂；优选地，所述脂肪酯类溶剂选自甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯和丙酸异丙酯；优选地，所述芳香酯类溶剂为邻苯二甲酸二甲酯；优选为脂肪酯类溶剂，更优选为甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸乙酯；
当式(I)化合物溶于有机溶剂与水的混合液...

【专利技术属性】
技术研发人员：王金远，王振华，
申请(专利权)人：轩竹海南医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：海南;46