含嘧啶的三取代咪唑类化合物及其应用制造技术

本发明专利技术涉及一种含嘧啶的三取代咪唑类化合物及其应用。该化合物具有式(I)所示结构。该类化合物可以有效抑制包括EGFR ex19del/T790M/C797S和L858R/T790M/C797S在内的EGFR C797S突变,同时对包括单点突变L858R、ex19del和双点突变如L858R/T790M，ex19del/T790M等也有较高抑制活性，并且，这类化合物对野生型EGFR抑制作用弱，即具有很好的选择性。有潜力成为用作携带EGFR C797S突变的恶性肿瘤，尤其是非小细胞肺癌(NSCLC)治疗的药物，有较大的应用价值。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含嘧啶的三取代咪唑类化合物及其应用
本专利技术涉及药物化学
，特别是涉及一种含嘧啶的三取代咪唑类化合物及其应用。
技术介绍
肺癌是全球男性第一大和女性第三大恶性肿瘤，2018年全球新发病人高达209.4万，死亡人数176.1万(CA:CancerJClin.2018；68:394-424)，其中大约85％为非小细胞肺癌(NSCLC)。EGFR属于受体酪氨酸激酶(receptortyrosinekinase,RTKs)家族成员之一，能与胞外配体表皮生长因子(EpidermalGrowthFactor)特异性结合导致构象发生变化，引发受体二聚化和自身磷酸化，从而激活、启动下游一系列级联式信号通路，如丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinase，MAPK)信号转导通路﹑磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)信号转导通路，最终可促进靶细胞的DNA合成及有丝分裂(JClinOncol2008；26:1742–1751)。在肿瘤细胞中，EGFR基因的突变频率非常高，尤其是亚裔非吸烟患者，大约30％-40％的亚洲NSCLC病人中EGFR会发生突变，而白人人群中仅占约10％左右(NatRevCancer2010；10：760-774；Oncogene2009；28(Suppl1):S24–S31)。EGFR基因的常见突变位点发生在18、19、20和21号外显子上，其中19号外显子的非移码缺失(ex19del)突变约占45％，21号外显子的L858R点突变约占40％(JClinOncol2008；26:1742–1751)。目前，针对这2种EGFR突变开发的第一代靶向药物有吉非替尼(易瑞沙)、厄洛替尼(特罗凯)、埃克替尼(凯美钠)等，这些抑制剂属于可逆的竞争性抑制剂，能够竞争性的结合酪氨酸激酶结构域中受体腺苷三磷酸的结合位点。在这些EGFR激活突变的非小细胞肺癌病人中，厄洛替尼和吉非替尼的反应率大约为70％(ClinCancerRes2006；12:3908–3914)。阿法替尼和达克替尼(Dacomitinib)是第二代EGFR抑制剂。与第一代可逆的EGFRTKIs不同的是，阿法替尼和达克替尼能够不可逆性地阻断EGFR以及其他ErbB家族的其他相关成员。FDA分别于2013年7月和2018年9月，批准了第二代EGFR抑制剂阿法替尼和达克替尼一线治疗EGFR外显子19缺失或外显子21L858R置换突变的转移性非小细胞肺癌患者。与吉非替尼相比，Dacomitinib显著延长了患者的疾病无进展生存期。Dacomitinib组的中位无进展生存期为14.7个月，而吉非替尼组为9.2个月。另外，Dacomitinib组的疗效持续时间更长，为14.8个月，而吉非替尼组只有8.3个月。然而，病人在接受这些靶向药物治疗6-14个月后都会不可避免的产生耐药性，病人病情恶化(NEnglJMed2010；362：2380-2388；LancetOncol2012；13:239-246)。50-60％的获得性耐药性病人发生了第二点T790M耐药突变。野生型EGFR基因20外显子第790个氨基酸位点是苏氨酸(T)，而T790M突变是EGFR基因20外显子第790位点由一个庞大体积的蛋氨酸(M)替代了苏氨酸(T)。T790M突变改变了ATP的亲和性，导致第一、二代的EGFRTKI(酪氨酸激酶抑制剂)不能有效阻止信号，从而产生了耐药性(NEngJMed2005；352:786-792；PLoSMed2005；2:e73；Oncogene2009；28(Suppl1):S24–S31.)。2015年11月13日FDA加速批准阿斯利康的奥西替尼(商品名：泰瑞沙，AZD9291)上市，治疗EGFRT790M突变阳性的晚期非小细胞肺癌患者。在2个单臂、多中心、共有411名EGFRT790M突变受试者参与的2期临床试验中，客观应答率(ORR)分别为57％和61％(JClinOncol2017；35:1288–1296.；LancetOncol2016；17(12):1643–1652.)，药物安全性较好。至目前为止，奥西替尼是唯一获得美国FDA批准上市的第三代EGFR抑制剂。FDA先后批准奥西替尼用于批准经TKI(第一代和第二代EGFR抑制剂)治疗后疾病进展、EGFRT790M突变阳性的晚期NSCLC患者和作为EGFR突变(外显子19缺失或外显子21L858R突变)的转移性NSCLC患者的一线治疗药物。然而，在接受奥西替尼治疗约9–14个月后，很多患者也会发生耐药，疾病进展(Engl.J.Med.2009；361,947–957；Engl.J.Med.2009；361,958–967)。美国DanaFaber癌症研究所的GeoffreyR.Oxnard博士以及其团队于2015年第一次对奥西替尼耐药机制进行报道(NatMed.2015；21(6):560–2)，指出EGFR基因20外显子第797位点由半胱氨酸突变为丝氨酸(C797S)是奥西替尼耐药性的原因之一，占比为31％(19个病人中6个病人被检测出C797S突变)。而2018年ESMO年会上报道了来自大型III期临床研究(AURA3)得出的奥希替尼获得性耐药机制，研究获取T790M突变患者奥希替尼治疗前和耐药进展后的血浆样本进行二代测序(NGS)，以探索耐药机制。最终有73例奥希替尼二线治疗耐药患者血浆样本可供分析。结果，49％的患者没有检出T790M突变，MET扩增最常见(19％)，其次是EGFRC797S二次突变(14％)，(PresentedatESMO2018；AbstractLBA51)。根据FLAURA三期试验，奥西替尼在EGFR突变(外显子19缺失或外显子21L858R突变)的转移性NSCLC患者的一线治疗结果显示，最常发生的获得性耐药机制包括MET-扩增(15％)和EGFRC797S突变(7％)，HER2-扩增和PIK3CA以及RAS突变(2-7％)(ESMO2018Congress)。基于C797S突变在奥西替尼耐药中占比很大，且目前没有有效药物对其进行治疗，本研究的目的在于提供一类可以有效抑制EGFRC797S突变的化合物。
技术实现思路
基于此，本专利技术提供了一种含嘧啶的三取代咪唑类化合物。该类化合物可以有效抑制包括EGFRex19del/T790M/C797S和L858R/T790M/C797S在内的EGFRC797S突变酶活性和细胞增殖，同时还能抑制包括单点突变ex19del和双点突变如L858R/T790M等酶活性和细胞增殖。具体技术方案如下：具有式I所示结构的含嘧啶的三取代咪唑类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子：其中：X选自：CH或N；Y选自：O，S，NH，或者没有；W选自：R7取代的C1-C12烷基，R7取代的C3-C12环烷基，R7取代的3-12元杂环基，R7取代的C6-C10芳基；其中，各R7分别独立地选自：H，-OH，C1-C6烷氧基，-N本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有式I所示结构的含嘧啶的三取代咪唑类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20190327 CN 20191023832371.一种具有式I所示结构的含嘧啶的三取代咪唑类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子：



其中：X选自：CH或N；
Y选自：O，S，NH，或者没有；
W选自：R7取代的C1-C12烷基，R7取代的C3-C12环烷基，R7取代的3-12元杂环基，R7取代的C6-C10芳基；其中，各R7分别独立地选自：H，-OH，C1-C6烷氧基，-NH2，C1-C6烷基取代的胺基，C1-C6烷基酰胺基，羟基取代的C1-C6烷基，-(M1)(M2)P＝O，R8取代的苯氧基；其中，R8选自：-OH，C1-C6烷氧基，-NH2，C1-C6烷基取代的胺基，C1-C6烷基酰胺基，羟基取代的C1-C6烷基，-(M1)(M2)P＝O；M1和M2选自：C1-C3烷基；
R1选自：H，C1-C6烷基；
R2选自：H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤素；
R3选自：H，C1-C6烷基；
R4选自：H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤素，卤素取代的C1-C6烷氧基，卤素取代的C1-C6烷基；
R5选自：H，C1-C12烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，氨基，C1-C6烷基取代的胺基，C1-C6烷氧基，硝基，卤素，氰基，C1-C6烷基酰胺基，氨基酰基，C1-C6烷基磺酰胺基，C1-C6烷基酰基，-(M1)(M2)P＝O，或以下基团：



各R9分别独立地选自：H，C1-C6烷基；
各R10分别独立地选自：R11取代的C1-C10烷基，R11取代的C3-C8环烷基，R11取代的乙烯基，R11取代的乙炔基；其中，各R11分别独立地选自：H，C1-C10烷基，C1-C6烷氧基取代的C1-C10烷基，氨基取代的C1-C10烷基，C1-C6烷基胺基取代的C1-C10烷基，3-8元杂环基取代的C1-C10烷基；
R6选自：H，或如下基团：



其中：R12，R13分别独立地选自：H，C1-C6烷基；
p选自：1，2，3或4；
m选自：0，1或2；
n选自：1，2或3；
Z选自：C，N或O，且当Z为O时，Q不存在；
Q选自：H，C1-C12烷基，R18取代的C3-C8环烷基，R18取代的3-8元杂环基，C3-C6环烷基取代的甲基，C1-C12烷基酰基，羟基取代的C1-C12烷基，-N(R14)(R15)；
R14，R15分别独立地选自：H，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，C3-C6环烷基取代的甲基，C1-C6烷基磺酰基，C1-C6烷基酰基，或R14，R15和与其相连的N一起组成R18取代的3-8元杂环基；
R18选自：H，C1-C12烷基，C1-C12烷基酰基，C1-C12烷基磺酰基，C1-C6烷基磺酰基取代的C1-C12烷基，羟基取代的C1-C12烷基，C1-C6烷氧基取代的C1-C12烷基，氨基取代的C1-C12烷基，C1-C6烷基胺基取代的C1-C12烷基；
环A为5-12元取代或未取代的单环或双环并环，所述单环或双环并环为饱和的单环或双环并环，部分不饱和的单环或双环并环或者芳香的单环或双环并环，并且所述单环或双环并环上的环碳原子被0至5个杂原子取代，所述杂原子是指O，N或S。


2.根据权利要求1所述的含嘧啶的三取代咪唑类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，环A选自：



其中：各X1，X2，X3，X4，X5，X6，X7，X8，X9分别独立选自：CR16或N；
各R16分别独立地选自：H，卤素，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基甲基，卤素取代的C1-C6烷基，羟基取代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，氨基取代的C1-C6烷基，C1-C4烷基胺基取代的C1-C6烷基，C6-C10芳基，C2-C10杂芳基，硝基，氰基，-OR，-N(R)2，-SR，-C(O)OR，-C(O)N(R)2，-C(O)R，-S(O)R，-S(O)2R，-S(O)2N(R)2，-N(R)C(O)R，-(M1)(M2)P＝O；
各R17分别独立地选自：H，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基甲基，卤素取代的C1-C6烷基，羟基取代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，氨基取代的C1-C6烷基，C1-C4烷基胺基取代的C1-C6烷基；
各R分别独立地选自：H，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基甲基，卤素取代的C1-C6烷基，羟基取代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，氨基取代的C1-C6烷，C1-C4烷基胺基取代的C1-C6烷基。


3.根据权利要求2所述的含嘧啶的三取代咪唑类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，环A选自：


4.根据权利要求3所述的含嘧啶的三取代咪唑类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，环A选自：





5.根据权利要求4所述的含嘧啶的三取代咪唑类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，环A选自：





6.根据权利要求2所述的含嘧啶的三取代咪唑类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，
各R16分别独立地选自：H，卤素，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，C3-C6环烷基甲基，卤素取代的C1-C6烷基，羟基取代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，氨基取代的C1-C6烷基，C1-C4烷基胺基取代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，-(M1)(M2)P＝O；
各R17分别独立地选自：H，C1-C6烷基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基甲基，卤素取代的C1-C6烷基，羟基取代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，氨基取代的C1-C6烷基，C1-C4烷基胺基取代的C1-C6烷基。


7.根据权利要求6所述的含嘧啶的三取代咪唑类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，
各R16分别独立地选自：H，卤素，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，-(M1)(M2)P＝O；
各R17分别独立地选自：H，C1-C3烷基。


8.根据权利要求1-7任一项所述的含嘧啶的三取代咪唑类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，具有式II所示结构：





9.根据权利要求1-7任一项所述的含嘧啶的三取代咪唑类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，W选自：R7取代的C1-C8烷基，R7取代的C3-C6环烷基，R7取代的3-7元杂环基，R7取代的苯基。


10.根据权利要求9所述的含嘧啶的三取代咪唑类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，W选自：羟基取代的C1-C8烷基，C1-C3烷氧基取代的C1-C8烷基，氨基取代的C1-C8烷基，C1-C3烷基胺基取代C1-C8烷基，C1-C3烷基酰胺基取代的C1-C8烷基，羟甲基取代的C3-C6环烷基，羟甲基取代的3-7元杂环基，羟基苯氧基取代的C1-C6烷基，-(CH3)2P＝O取代的苯氧基取代的C1-C6烷基，-(CH3)2P＝O取代的C1-C6烷基，羟基取代的C6-C10芳基，-(CH3)2P＝O取代的C6-C10芳基。


11.根据权利要求10所述的含嘧啶的三取代咪唑类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，W选自：羟基取代的C1-C6烷基，C1-C3烷氧基取代的C1-C6烷基，羟基苯氧基取代的C1-C6烷基。


12.根据权利要求10所述的含嘧啶的三取代咪唑类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，W选自：羟基取代的乙基，羟基取代的正丙基，羟基取代的异丙基，羟基取代的正丁基，羟基取代的异丁基，羟基取代的正戊基，羟基取代的异戊基，羟基取代的新戊基，-(CH3)2P＝O取代的苯氧基取代的乙基，-(CH3)2P＝O取代的乙基，甲氧基取代的乙基，甲氧基取代的丙基，甲氧基取代的丁基，氨基取代的乙基，氨基取代的丙基，氨基取代的丁基，羟基苯氧基取代的甲基，羟基苯氧基取代的乙基，羟基苯氧基取代的丙基，甲酰胺基取代的丙基，甲酰胺基取代的乙基，1，2-二羟基取代的丙基，1-羟基-2...

【专利技术属性】
技术研发人员：蔡雄，翁运幄，卿远辉，林明生，刘斌，范福顺，封巧，刘怡婷，钱长庚，
申请(专利权)人：广州必贝特医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44