谷氨酰胺酰环化酶的抑制剂制造技术

1.式(I)的化合物：/n

Inhibitors of glutamine acylase

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】谷氨酰胺酰环化酶的抑制剂
本专利技术涉及具有改善的药物代谢动力学性质的作为谷氨酰胺酰环化酶(QC，EC2.3.2.5)抑制剂的新的氮杂环丁酮衍生物。QC催化N端谷氨酰胺残基在释放氨的情况下分子内环化为焦谷氨酸(5-氧代-脯氨酰，pGlu*)，以及N端谷氨酸残基在释放水的情况下分子内环化为焦谷氨酸。
技术介绍
谷氨酰胺酰环化酶(QC，EC2.3.2.5)催化N端谷氨酰胺残基分子内环化为焦谷氨酸(pGlu*)，释放氨。QC最初由Messer于1963年从热带植物番木瓜(Caricapapaya)的胶乳中分离(Messer，M.1963Nature4874，1299)。24年后，在动物垂体中发现相应的酶促活性(Busby，W.H.J.等人1987JBiolChem262，8532-8536；Fischer，W.H.和Spiess，J.1987ProcNatlAcadSciUSA84，3628-3632)。对于哺乳动物QC，Gln通过QC转化为pGlu可以由TRH和GnRH的前体证实(Busby，W.H.J.等人1987JBiolChem262，8532-8536；Fischer，W.H.和Spiess，J.1987ProcNatlAcadSciUSA84，3628-3632)。此外，QC的最初定位实验显示与其推定的催化产物共定位于牛垂体中，进一步增进所提出的在肽激素合成中的功能(Bockers，T.M.等人1995JNeuroendocrinol7，445-453)。相比之下，植物QC的生理功能较不清楚。在来自番木瓜(C.papaya)的酶的情况下，提出在植物防御致病微生物中的作用(ElMoussaoui，A.等人2001CellMolLifeSci58，556-570)。最近，通过序列比较鉴定了来自其他植物的推定的QC(Dahl，S.W.等人2000ProteinExprPurif20，27-36)。然而，这些酶的生理功能尚不明确。已知的来自植物和动物的QC表现出对底物的N端位置中的L-谷氨酰胺的严格特异性，并且发现它们的动力学行为遵循Michaelis-Menten方程(Pohl，T.等人1991ProcNatlAcadSciUSA88，10059-10063；Consalvo，A.P.等人1988AnalBiochem175，131-138；Gololobov，M.Y.等人1996BiolChemHoppeSeyler377，395-398)。然而，来自番木瓜的QC的一级结构与来自哺乳动物的高度保守的QC的一级结构的比较未显示任何序列同源性(Dahl，S.W.等人2000ProteinExprPurif20，27-36)。而植物QC看来属于新的酶家族(Dahl，S.W.等人2000ProteinExprPurif20，27-36)，发现哺乳动物QC与细菌氨肽酶具有显著的序列同源性(Bateman、R.C.等人2001Biochemistry40，11246-11250)，从而得出结论来自植物和动物的QC具有不同的进化起源。最近，据证实重组人QC以及来自脑提取物的QC-活性均催化N端谷氨酰胺酰以及谷氨酸环化。最出人意料的是发现约pH6.0有利于环化酶催化的Glu1-转化，而Gln1-转化为pGlu-衍生物发生在约8.0的最佳pH。因为抑制重组人QC和来自猪垂体提取物的QC-活性可以抑制pGlu-Aβ-相关肽的形成，所以酶QC是用于治疗阿尔茨海默病的药物开发的靶标。QC的抑制剂描述于WO2004/098625、WO2004/098591、WO2005/039548、WO2005/075436、WO2008/055945、WO2008/055947、WO2008/055950、WO2008/065141、WO2008/110523、WO2008/128981、WO2008/128982、WO2008/128983、WO2008/128984、WO2008/128985、WO2008/128986、WO2008/128987、WO2010/026212、WO2011/029920、WO2011/107530、WO2011/110613、WO2011/131748和WO2012/123563以及WO2014/140279。EP02011349.4公开编码昆虫谷氨酰胺酰环化酶的多核苷酸，以及由其编码的多肽和它们在筛选降低谷氨酰胺酰环化酶活性的物质的方法中的用途。这类物质用作杀虫剂。定义术语“ki”或“KI”和“KD”为结合常数，其描述抑制剂结合至酶以及随后从酶释放。另一量度为“IC50”值，其反映在给定的底物浓度下导致50％酶活性的抑制剂浓度。术语“DPIV-抑制剂”或“二肽基肽酶IV抑制剂”是本领域技术人员公知的，并且表示抑制DPIV或DPIV样酶的催化活性的酶抑制剂。“DPIV-活性”定义为二肽基肽酶IV(DPIV)和DPIV样酶的催化活性。这些酶是在哺乳动物身体的各种组织(包括肾、肝和肠)中发现的脯氨酸后(较少程度地，丙氨酸后、丝氨酸后或甘氨酸后)切割丝氨酸蛋白酶，其中当脯氨酸或丙氨酸形成与生物活性肽序列中的N端氨基酸相邻的残基时，它们高度特异性地从生物活性肽的N端去除二肽。术语“PEP-抑制剂”或“脯氨酰内肽酶抑制剂”是本领域技术人员公知的，并且表示抑制脯氨酰内肽酶(PEP、脯氨酰寡肽酶、POP)的催化活性的酶抑制剂。“PEP-活性”定义为能够水解肽或蛋白中脯氨酸后的键的内切蛋白酶的催化活性，其中所述脯氨酸位于从肽或蛋白底物的N端数起第3或更高的氨基酸位置。如本文所用，术语“QC”包括谷氨酰胺酰环化酶(QC)和QC样酶。QC和QC样酶具有相同或相似的酶促活性，进一步定义为QC活性。在这方面，QC样酶在它们的分子结构上可以完全不同于QC。QC样酶的实例为来自人(GenBankNM_017659)、小鼠(GenBankBC058181)、食蟹猴(Macacafascicularis)(GenBankAB168255)、猕猴(Macacamulatta)(GenBankXM_001110995)、犬(Canisfamiliaris)(GenBankXM_541552)、褐家鼠(Rattusnorvegicus)(GenBankXM_001066591)、小家鼠(Musmusculus)(GenBankBC058181)和牛(Bostaurus)(GenBankBT026254)的谷氨酰胺酰肽环化转移酶样蛋白(QPCTL)。如本文所用，术语“QC活性”定义为在释放氨的情况下，N端谷氨酰胺残基分子内环化为焦谷氨酸(pGlu*)，或者N端L-高谷氨酰胺或L-β-高谷氨酰胺分子内环化为环焦高谷氨酰胺衍生物。因此，参见路线1和2。路线1：谷氨酰胺通过QC环化路线2：L-高谷氨酰胺通过QC环化如本文所用，术语“EC”包括QC和QC样酶作为谷氨酸环化酶(EC)的活性，进一步定义为EC活性。如本文所用，术语“EC活性”定义为N端谷氨本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170929 EP 17194164.41.式(I)的化合物：



或者其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，包括其所有互变异构体和立体异构体，其中：
A为选自1H-苯并咪唑基和咪唑并[1，2-a]吡啶的杂芳基；
R1表示氢、烷基或卤素；
R2表示氢、烷基或卤素；
R3表示氢、烷基或烷氧基；
R4表示氢或烷基；并且
R5表示氢、烷基或卤素；
并且
其中上述烷基或烷氧基基团任选地被一个或多个卤素取代。


2.权利要求1的式(I)的化合物，其中
R1表示氢或卤素；
R2表示氢或卤素；
R3表示氢或烷氧基；
R4表示氢；并且
R5表示氢或卤素；
并且
其中上述烷氧基基团任选地被一个或多个卤素取代。


3.权利要求1或2的式(I)的化合物，其中A为1H-苯并咪唑基。


4.权利要求1-3中任一项的式(I)的化合物，其中R1为氢。


5.权利要求1-3中任一项的式(I)的化合物，其中R1为卤素，例如氟。


6.前述权利要求中任一项的式(I)的化合物，其中R2为氢。


7.权利要求1-5中任一项的式(I)的化合物，其中R2为卤素，例如氟。


8.前述权利要求中任一项的式(I)的化合物，其中R3表示-O-C1-4烷基，其任选地被一个或多个卤素取代，所述卤素例如氟。


9.前述权利要求中任一项的式(I)的化合物，其中R3表示甲氧基、二氟丙氧基或二氟丁氧基。


10.前述权利要求中任一项的式(I)的化合物，其中R3表示2，2-二氟丙氧基或3，3-二氟丙氧基。


11.前述权利要求中任一项的式(I)的化合物，其中R5为氢。


12.权利要求1-10中任一项的式(I)的化合物，其中R5为卤素，例如氟。


13.前述权利要求中任一项的式(I)的化合物，或者其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，包括所有互变异构体和立体异构体，其中所述式(I)的化合物为选自以下的化合物：
11-(1H-苯并[d]咪唑-5-基-4-苯基氮杂环丁烷-2-酮；
2(R)-1-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4-苯基氮杂环丁烷-2-酮；
3(S)-1-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4-苯基氮杂环丁烷-2-酮；
41-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(2，6-二氟-4-甲氧基苯基)氮杂环丁烷-2-酮；
5(R)-4-(4-(3，3-二氟丙氧基)-2-氟苯基)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)氮杂环丁烷-2-酮；
6(S)-4-(4-(3，3-二氟丙氧基)-2-氟苯基)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)氮杂环丁烷-2-酮；
7(R)-4-(4-(3，3-二氟丙氧基)-2，3-二氟苯基)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)氮杂环丁烷-2-酮；
8(S)-4-(4-(3，3-二氟丙氧基)-2，3-二氟苯基)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)氮杂环丁烷-2-酮；
9(R)-4-(4-(3，3-二氟丙氧基)-2，6-二氟苯基)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)氮杂环丁烷-2-酮；
10(S)-4-(4-(3，3-二氟丙氧基)-2，6-二氟苯基)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)氮杂环丁烷-2-酮；
11(R)-4-(4-(2，2-二氟丙氧基)-2-氟苯基)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)氮杂环丁烷-2-酮；
12(S)-4-(4-(2，2-二氟丙氧基)-2-氟苯基)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)氮杂环丁烷-2-酮；
13(R)-4-(4-(2，2-二氟丙氧基)-2，3-二氟苯基)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)氮杂环丁烷-2-酮；
14(S)-4-(4-(2，2-二氟丙氧基)-2，3-二氟苯基)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)氮杂环丁烷-2-酮；
15(R)-4-(4-(2，2-二氟丙氧基)-2，6-二氟苯基)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)氮杂环丁烷-2-酮；
16(S)-4-(4-(2，2-二氟丙氧基)-2，6-二氟苯基)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)氮杂环丁烷-2-酮；
17(R)-1-(H-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-4-苯基氮杂环丁烷-2-酮；
18(S...

【专利技术属性】
技术研发人员：U·海泽，R·佐默，
申请(专利权)人：维沃永治疗股份公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE