谷氨酰胺酰基和谷氨酸环化酶效应物的应用制造技术

本发明专利技术提供了哺乳动物谷氨酰胺酰基环化酶（ＱＣ，ＥＣ２．３．２．５）的新生理底物、ＱＣ的新效应物、筛选该效应物的方法、该效应物以及包含该效应物的药物组合物在治疗可通过调节ＱＣ活性治疗的疾病中的应用。优选的组合物还包括ＤＰ　　ＩＶ或ＤＰ　　ＩＶ样酶抑制剂以治疗或减轻可通过调节ＱＣ和ＤＰ　　ＩＶ活性治疗的疾病。（*该技术在2024年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及谷氨酰胺酰基环化酶(glutaminyl cyclase)(QC，EC2.3.2.5)，其催化N-末端谷氨酰胺残基转化为焦谷氨酸(5-氧代-脯氨酸，pGlu*)同时释放氨的分子内环化反应和N-末端谷氨酸残基转化为焦谷氨酸同时释放水分子的分子内环化反应。本专利技术确认了哺乳动物的QC为金属酶，提供了新型的哺乳动物QC的生理底物和QC效应物的应用、用于治疗可通过调节QC活性治疗的疾病的包含QC效应物的药物组合物。此外，已发现金属相互作用(metalinteraction)是开发QC抑制剂的一种有效途径。在一个优选的具体实施方案中，本专利技术提供将QC活性的效应物与DP IV或DP IV样酶(DP IV-like enzyme)的抑制剂相联合在治疗或减轻可通过调节QC和/或DP IV活性治疗的疾病中的应用。本专利技术还提供一种鉴定和选择QC活性的效应物的筛选方法。
技术介绍
谷氨酰胺酰基环化酶(QC，EC 2.3.2.5)催化N-末端谷氨酰胺残基转化为焦谷氨酸(pGlu*)同时释放氨的分子内环化反应。1963年，Messer首次由热带植物番木瓜(Carica papaya)胶乳中本文档来自技高网...

【技术保护点】
谷氨酰胺酰基环化酶（ＱＣ）效应物在制备药物中的应用，该药物用于：ｃ）治疗可通过调节体内ＱＣ活性治疗的哺乳动物疾病和／或ｄ）调节基于由ＱＣ活性调节引起的含ｐＧｌｕ肽的作用的生理过程。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-5-5 60/468,043;US 2003-5-5 60/468,014;US 21.谷氨酰胺酰基环化酶(QC)效应物在制备药物中的应用，该药物用于c)治疗可通过调节体内QC活性治疗的哺乳动物疾病和/或d)调节基于由QC活性调节引起的含pGlu肽的作用的生理过程。2.如权利要求1所述的应用，其用于在至少一种选自以下组中的QC底物中改变N-末端谷氨酸或谷氨酰胺残基向焦谷氨酸残基的转化，其中所述组组成如下Aβ3-40/42、[Gln3]Aβ3-40/42、[Glu11]Aβ11-40/42、[Gln11]Aβ11-40/42、[Gln1]胃泌素(17和34)、[Gln1]神经降压肽、[Gln1]FPP、[Gln1]TRH、[Gln1]GnRH、[Gln1]CCL2、[Gln1]CCL7、[Gln1]CCL8、[Gln1]CCL16、[Gln1]CCL18、[Gln1]ELA、[Gln1]分形素、[Gln1]胖素A、[Gln3]胰高血糖素3-29及[Gln5]物质P5-11。3.如权利要求1所述的应用，其用于治疗阿尔茨海默症和唐氏综合征。4.如权利要求1所述的应用，其用于调节和/或控制男性生育力。5.如权利要求1所述的应用，其用于治疗选自以下组中的疾病，其中所述组组成如下伴随或不伴随幽门螺杆菌感染的溃疡病和胃癌、致病性精神病、精神分裂症、不育症、瘤形成、炎性宿主应答、癌症、恶性转移、黑素瘤、银屑病、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化症、体液和细胞介导的免疫应答障碍、内皮中白细胞的粘附和迁移过程、食物摄取障碍、失眠、能量代谢平衡调节障碍、自主功能障碍、激素平衡障碍以及体液调节障碍。6.如权利要求1所述的应用，其用于刺激胃肠道细胞优选为胃粘膜细胞、上皮细胞的增殖、急性酸分泌和产酸性壁细胞和分泌组胺的肠嗜铬样细胞的分化。7.如权利要求1所述的应用，其用于抑制髓祖细胞的增殖。8.如权利要求1所述的应用，其用于治疗选自亨廷顿病和肯尼迪氏病的疾病。9.如以上任一权利要求所述的应用，其中QC效应物与DP IV或DP IV样酶的抑制剂和/或氨肽酶抑制剂联合给药。10.如权利要求9所述的应用，其中DP IV样酶生成H-isoAsp-Ala-OH的活性被阻断。11.如权利要求9或10所述的应用，其中该DP IV样酶为DP II。12.一种用于非胃肠道、肠道或口服给药的药物组合物，其特征为其包含至少一种任选地与常规载体和/或赋形剂相结合的QC效应物。13.一种用于非胃肠道、肠道或口服给药的药物组合物，其特征为其包含至少一种任选地与常规载体和/或赋形剂相结合并与至少一种DP IV或DP IV样酶抑制剂和/或至少一种氨肽酶抑制剂相结合的QC效应物。14.如权利要求12或13所述的药物组合物的应用，其用于在体内调节QC和/或DP IV和DP IV样酶和/或氨肽酶的活性。15.如权利要求14所述的应用，其中DP IV样酶生成H-isoAsp-Ala-OH的活性被阻断。16.如权利要求14或15所述的应用，其中所述DP IV样酶为DP II。17.如权利要求14至16任一项所述的应用，其用于在至少一种选自以下组中的QC底物中改变N-末端谷氨酸或谷氨酰胺残基向焦谷氨酰(5-氧代-脯氨酰基)残基的转化，其中所述组组成如下Aβ3-40/42、[Gln3]Aβ3-40/42、[Glu11]Aβ11-40/42、[Gln11]Aβ11-40/42、[Gln1]胃泌素(17和34)、[Gln1]神经降压肽、[Gln1]FPP、[Gln1]TRH、[Gln1]GnRH、[Gln1]CCL2、[Gln1]CCL7、[Gln1]CCL8、[Gln1]CCL16、[Gln1]CCL18、[Gln1]ELA、[Gln1]分形素、[Gln1]胖素A。18.如权利要求14至16任一项所述的应用，其用于治疗阿尔茨海默症和唐氏综合征。19.如权利要求14至16任一项所述的应用，其中通过给药QC效应物以调节男性生殖力。20.如权利要求14至16任一项所述的应用，其用于治疗选自以下组中的疾病，所述组组成如下伴随或不伴随幽门螺杆菌感染的溃疡病和胃癌、致病性精神病、精神分裂症、不育症、瘤形成、炎性宿主应答、癌症、恶性转移、黑素瘤、银屑病、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化症、体液和细胞介导的免疫应答障碍、内皮中白细胞的粘附和迁移过程、食物摄取障碍、失眠、能量代谢平衡调节障碍、自主功能障碍、激素平衡障碍以及体液调节障碍。21.如权利要求14至16任一项所述的应用，其用于刺激胃肠道细胞优选为胃粘膜细胞、上皮细胞的增殖、急性酸分泌和产酸性壁细胞和分泌组胺的肠嗜铬样细胞的分化。22.如权利要求14至16任一项所述的应用，其用于抑制髓祖细胞的增殖。23.一种鉴定和选择QC效应物的筛选方法，其包括以下步骤a)在允许其相结合的条件下使QC接触所述化合物；b)加入QC底物；c)监测底物转化或任选地测定残余的QC活性；以及d)计算底物转化和/或QC酶活性的变化以鉴定QC的活性修饰效应物。24.一种鉴定及选择直接或间接与QC活性位点结合的金属离子相互作用的效应物的筛选方法，其包括以下步骤a)在允许其相结合的条件下使QC接触所述化合物；b)加入QC的底物；c)监测底物转化或任选地测定残余的QC活性；以及...

【专利技术属性】
技术研发人员：汉斯乌尔里希德穆特，托尔斯滕霍夫曼，安德烈J尼斯特罗杰，斯特凡席林，乌尔里希海泽，
申请(专利权)人：前体生物药物股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]