谷氨酰胺酶抑制剂及使用方法技术

在此描述了抑制谷氨酰胺酶的化合物以及包含这些化合物的组合物。在此还描述了使用这些抑制谷氨酰胺酶的化合物治疗癌症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】谷氨酰胺酶抑制剂及使用方法优先权要求本申请要求自2012年11月21日提交的U.S.S.N.61/729,321的优先权，将其通过引用以其全文结合在此。专利技术背景癌细胞主要依赖于糖酵解来产生用于脂质和核苷酸生物合成的细胞能量和生物化学中间物，而成体组织中的大多数“正常”细胞利用有氧呼吸。癌细胞与正常细胞之间在细胞代谢方面的这一基本差异被称为瓦伯格效应(WarburgEffect)。作为这一差异的结果，经由糖酵解路径产生的丙酮酸被转化成乳酸，而不是被用于产生乙酰-CoA并且最终产生正常柠檬酸循环中所利用的柠檬酸。为了补偿这些能量变化并且维持柠檬酸循环，癌细胞依赖于谷氨酰胺代谢，该代谢是通过升高谷氨酰胺酶活性来实现。这一现象的利用可以通过抑制这一升高的谷氨酰胺酶活性来实现。专利技术概述在此描述了含杂环的化合物，其药学上可接受的盐、溶剂化物及水合物。可以使用这些化合物，例如通过抑制患者体内的谷氨酰胺酶来治疗在此描述的病症。还提供了包含特此在此提供的化合物的组合物(例如，药物组合物)以及这些组合物在治疗与异常谷氨酰胺酶功能或谷氨酰胺酶活性升高相关的疾病和病状(包括例如癌症)的方法中的用途。在一个实施例中，提供了一种具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：其中X是化学键、-S-、-S(O)-、-SO2-、-CH＝CH-、-NH-或-C(O)-；每个W、Y和Z独立地是-S-、-CH＝、-CH＝CH-、-CH＝CR1-、-CR1＝CR1-、-O-、-N＝或-NH-，其条件是(1)对于每个环而言，W、Y和Z中的至少一个不是-CH＝并且(2)当W中的一个是-S-并且同一个环上的Y是N时，则同一个环上的Z不是-CH＝；每个R1和R2独立地是C1-6亚烷基-R4、-N(R3)-R4、-N(R3)-C(O)-R4、-C(O)-N(R3)-R4、-N(R3)-C(O)-O-R4、-N(R3)-C(O)-N(R3)-R4、-O-C(O)-N(R3)-R4、-N(R3)-C(O)-C1-6亚烷基-C(O)-R4、-N(R3)-C(O)-C1-6亚烷基-N(R3)-C(O)-R4或-N(R3a)-C(O)-CH2-N(R3)-C(O)-R4；每个R3独立地是氢、C1-6烷基或芳基；每个R4独立地是C1-6烷基、C1-6烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基烷基、杂环基、环烷基或环烷基烷基，其中的每个被出现0-3次的R5或两个相邻的R5部分取代，这两个相邻的R5部分与它们附接的原子一起形成一个杂环基、杂芳基、环烷基或芳基；每个R5独立地是氧代(＝O)、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、氰基、卤素、-OH、-SH、-OCF3、-SO2-C1-6烷基、-NO2、-N(R7)-C(O)-C1-6烷基、-N(R6)2、-O-C(O)-C1-6烷基、C3-7环烷基、(C3-7环烷基)烷基、芳基、芳氧基、-C(O)-芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基烷基或杂环基，其中每个芳基、杂芳基或杂环基进一步被出现0-3次的R7取代；每个R6独立地是氢、氟、OH或C1-6烷基；每个R7独立地是氢、C1-6烷基、-OH、-SH、氰基、卤素、-CF3、-OCF3、-SO2-C1-6烷基、-NO2、-N(R7)-C(O)-C1-6烷基、-N(R6)2或C1-6烷氧基；m是1、2或3；n是1、2或3；其条件是当X是键时，则m和n的总和是从3至6并且当X是-S-、-S(O)-、-SO2-、-CH＝CH-或-C(O)-时，则m和n的总和是从2至4；o是1、2或3；并且p是1、2或3；其条件是：(1)当X是-S-，m和n都是2，每个R6都是H时，则(i)R1和R2不都是-NHC(O)-R4，其中R4是C1-6烷基、单环的环、单环的芳烷基、单环的杂环基烷基、单环的杂芳烷基并且R4的每个成员都被出现0-3次的R5取代；并且(ii)R1和R2不都是-NHC(O)O-甲基、-NHC(O)O-乙基、-NHC(O)-6-嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮基、-N(乙基)C(O)-苄基或-NHC(O)NH-苯基，其中该-NHC(O)NH-苯基部分的所述苯基任选地被1个或2个选自甲基、硝基和卤素的基团取代；(2)当X是-S-、m和n都是1，每个R6都是H时，则(i)R1和R2不都是-NH-苯基或-NH-4-甲氧基-苯基或-NHC(O)-苄基；(3)当X是化学键，m和n的总和是3，每个R6都是H时，则R1和R2不都是-NHC(O)-R4，其中R4是单环的芳基或单环的芳烷基或甲基，并且R4的每个成员都任选地被出现0-3次的R5取代；(4)当X是化学键，m和n都是2，每个R6都是H时，则R1和R2不都是-NHC(O)-呋喃基、-NHC(O)-苯基、-NHC(O)-o-甲氧基-苯基、-NHC(O)-C1-6烷基、-NH-苄基、-NHC(O)-NH-苯基、-NHC(O)-NH-苄基或-NH-苯基，其中该-NH-苯基部分的所述苯基被出现0-3次的R5取代；(5)当X是化学键，m和n的总和是5，每个R6都是H时，则R1和R2不都是-NHC(O)-C1-6烷基、-NHC(O)-环己基或-NH-苯基，其中该-NH-苯基部分的所述苯基任选地被甲基取代；并且(6)当X是化学键，m和n都是3，每个R6都是H时，则R1和R2不都是NH-苯基；(7)当X是化学键，m和n都是2，并且W、Y或Z中的一个是-CH＝CH-或-CH＝CR1-时，则R1和R2不都是-NHC(O)C(R*)2-苯基，其中该苯基未被取代或被出现0-3次的R5取代并且R*是H、-OH、-C1-2烷基-OH、-C1-2烷基-OCH3或-CH3；(8)当X是化学键，m和n都是2，W、Y或Z中的一个是-CH＝CH-或-CH＝CR1-并且R1和R2中的一个是-NHC(O)CH2-R^，其中R^是氢、-NH2、杂芳基或稠合环，其中该杂芳基未被取代或被出现0-3次的R5；-NHC(O)NH-苄基；或-NHCO2-苄基取代时；则R1和R2中的另一个不是-NHC(O)C(R*)2-苯基，其中该苯基未被取代或被出现0-3次的R5取代，并且R*是H、-OH、-C1-2烷基-OH、-C1-2烷基-OCH3或甲基；(9)具有式(I)的该化合物不是：在另一个实施例中，提供了一种组合物，该组合物包含一种具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，该组合物是一种药物组合物。在另一个实施例中，在此提供了一种用于治疗或预防如在此所描述(例如治疗)的疾病、病状或病症的方法，该方法包括给予一种在此描述的化合物、其药学上可接受的盐，或者包含一种在此描述的化合物或其药学上可接受的盐的一种药物组合物。在另一个实施例中，在此提供了一种抑制例如有需要的患者体内的谷氨酰胺酶的方法。在一些实施例中，在此提供了降低受试者，例如有需要的患者体内的谷氨酰胺酶的产物水平。这些方法包括将一种有效量的一种在此描述的化合物或其药学上可接受的盐给予一名位对其有需要的受试者，由此抑制该受试者体内的谷氨酰胺酶水平。在另一个实施例中，在此提供了一种对罹患或易患与有需要的受试者体内的谷氨酰胺酶异常功能或谷氨酰胺酶活性升高有关的疾病或病症的受试者进行治疗的方法。该方法包括以下步本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：其中X是化学键、‑S‑、‑S(O)‑、‑SO2‑、‑CH＝CH‑、‑NH‑或‑C(O)‑；每个W、Y和Z独立地是‑S‑、‑CH＝、‑CH＝CH‑、‑CH＝CR1‑、‑CR1＝CR1‑、‑O‑、‑N＝或‑NH‑，其条件是(1)对于每个环而言，W、Y和Z中的至少一个不是‑CH＝并且(2)当W中的一个是‑S‑并且同一个环上的Y是N时，则同一个环上的Z不是‑CH＝；每个R1和R2独立地是C1‑6亚烷基‑R4、‑N(R3)‑R4、‑N(R3)‑C(O)‑R4、‑C(O)‑N(R3)‑R4、‑N(R3)‑C(O)‑O‑R4、‑N(R3)‑C(O)‑N(R3)‑R4、‑O‑C(O)‑N(R3)‑R4、‑N(R3)‑C(O)‑C1‑6亚烷基‑C(O)‑R4、‑N(R3)‑C(O)‑C1‑6亚烷基‑N(R3)‑C(O)‑R4或‑N(R3a)‑C(O)‑CH2‑N(R3)‑C(O)‑R4；每个R3独立地是氢、C1‑6烷基或芳基；每个R4独立地是C1‑6烷基、C1‑6烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基烷基、杂环基、环烷基或环烷基烷基，其中的每个被出现0‑3次的R5或两个相邻的R5部分取代，这两个相邻的R5部分与它们附接的原子一起形成一个杂环基、杂芳基、环烷基或芳基；每个R5独立地是氧代(＝O)、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、氰基、卤素、‑OH、‑SH、‑OCF3、‑SO2‑C1‑6烷基、‑NO2、‑N(R7)‑C(O)‑C1‑6烷基、‑N(R6)2、‑O‑C(O)‑C1‑6烷基、C3‑7环烷基、(C3‑7环烷基)烷基、芳基、芳氧基、‑C(O)‑芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基烷基或杂环基，其中每个芳基、杂芳基或杂环基进一步被出现0‑3次的R7取代；每个R6独立地是氢、氟、OH或C1‑6烷基；每个R7独立地是氢、C1‑6烷基、‑OH、‑SH、氰基、卤素、‑CF3、‑OCF3、‑SO2‑C1‑6烷基、‑NO2、‑N(R7)‑C(O)‑C1‑6烷基、‑N(R6)2或C1‑6烷氧基；m是1、2或3；n是1、2或3；其条件是当X是键时，则m和n的总和是从3至6并且当X是‑S‑、‑S(O)‑、‑SO2‑、‑CH＝CH‑或‑C(O)‑时，则m和n的总和是从2至4；o是1、2或3；并且p是1、2或3；其条件是：(1)当X是‑S‑，m和n都是2，每个R6都是H时，则(i)R1和R2不都是‑NHC(O)‑R4，其中R4是C1‑6烷基、单环的环、单环的芳烷基、单环的杂环基烷基、单环的杂芳烷基并且R4的每个成员都被出现0‑3次的R5取代；并且(ii)R1和R2不都是‑NHC(O)O‑甲基、‑NHC(O)O‑乙基、‑NHC(O)‑6‑嘧啶‑2,4(1H,3H)‑二酮基、‑N(乙基)C(O)‑苄基或‑NHC(O)NH‑苯基，其中该‑NHC(O)NH‑苯基部分的所述苯基任选地被1个或2个选自甲基、硝基和卤素的基团取代；(2)当X是‑S‑，m和n都是1，每个R6都是H时，则(i)R1和R2不都是‑NH‑苯基或‑NH‑4‑甲氧基‑苯基或‑NHC(O)‑苄基；(3)当X是化学键，m和n的总和是3，每个R6都是H时，则R1和R2不都是‑NHC(O)‑R4，其中R4是单环的芳基或单环的芳烷基或甲基，并且R4的每个成员都任选地被出现0‑3次的R5取代；(4)当X是化学键，m和n都是2，每个R6都是H时，则R1和R2不都是‑NHC(O)‑呋喃基、‑NHC(O)‑苯基、‑NHC(O)‑o‑甲氧基‑苯基、‑NHC(O)‑C1‑6烷基、‑NH‑苄基、‑NHC(O)‑NH‑苯基、‑NHC(O)‑NH‑苄基或‑NH‑苯基，其中该‑NH‑苯基部分的所述苯基被出现0‑3次的R5取代；(5)当X是化学键，m和n的总和是5，每个R6都是H时，则R1和R2不都是‑NHC(O)‑C1‑6烷基、‑NHC(O)‑环己基或‑NH‑苯基，其中该‑NH‑苯基部分的所述苯基任选地被甲基取代；并且(6)当X是化学键，m和n都是3，每个R6都是H时，则R1和R2不都是NH‑苯基；(7)当X是化学键，m和n都是2，并且W、Y或Z中的一个是‑CH＝CH‑或‑CH＝CR1‑时，则R1和R2不都是‑NHC(O)C(R*)2‑苯基，其中该苯基未被取代或被出现0‑3次的R5取代并且R*是H、‑OH、‑C1‑2烷基‑OH、‑C1‑2烷基‑OCH3或‑CH3；(8)当X是化学键，m和n都是2，W、Y或Z中的一个是‑CH＝CH‑或‑CH＝CR1‑并且R1和R2中的一个是‑NHC(O)CH2‑R^，其中R^是氢、‑NH2、杂芳基或稠合环，其中该杂芳基未被取代或被出现0‑3次的R5；‑NHC(O)NH‑苄基；或‑NHCO2‑苄基取代时；则R1和R2中的另一个不是‑NHC(...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.11.21 US 61/729,3211.一种具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐：其中X是-S(O)-或-SO2-；R1和R2中的每个独立地是-N(R3)-C(O)-R4或-N(R3)-C(O)-O-R4；每个R3独立地是氢；每个R4独立地是C1-6烷基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基烷基或环烷基烷基，其中的每个被出现0-3次的R5取代；每个R5独立地是C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、氰基、卤素、-OH或-OCF3；每个R6独立地是氢；m是1或2；和n是1或2；以及其中：“烷基”是指包含1-12个碳原子的烃链，其可以是直链或支链；“芳烷基”是指其中烷基氢原子被芳基置换的烷基部分；“芳基”是指一种单环芳香烃环系统；“环烷基”是指具有3至12个碳的单环或双环非芳香烃基团，其中所述环烷基可以包含稠合环或螺环；“环烷基烷基”是指被一个环烷基取代的烷基；“杂环基”是指3-到14-元单环或多环非芳香族环结构，其环结构包括一个到四个独立地选自O、N及S的杂原子，其中所述杂环基可以包含稠合环或螺环；“杂芳基”是指5-8元单环或8-12元双环芳香族环系统，如果是单环其具有1-3个环杂原子，以及如果是双环，其具有1-6个环杂原子，所述环杂原子独立地选自O、N及S；“杂环烷基”是指被一个杂环基团取代的烷基；“杂芳烷基”是指被杂芳基取代的烷基。2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是-S(O)-。3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是-SO2-。4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R1和R2独立地是-N(R3)-C(O)-R4。5.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中m和n都是2。6.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·M·勒米厄，J·泊泊威次马勒，F·G·萨利图如，J·O·撒德斯，J·特维斯，颜顺启，
申请(专利权)人：安吉奥斯医药品有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US