一种N(2)‑L‑丙氨酰‑L‑谷氨酰胺新晶型及其制备方法技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体地说，涉及一种N(2)‑L‑丙氨酰‑L‑谷氨酰胺新晶型及其制备方法，使用Cu‑Ka辐射，以2θ角度表示的X‑射线粉末衍射,在13.76,15.58,18.58,18.72,19.66,20.72，21.34，21.42,21.70,22.52,23.28,23.34,24.12,24.86,25.54,26.12,27.66,30.46,30.64,32.56,33.10,34.26,34.62,34.86,36.60,36.90,37.48(±0.1度)有特征峰，本发明专利技术的方法所精制得到的N(2)‑L‑丙氨酰‑L‑谷氨酰胺新晶型的晶型好，堆密度更高，粒度分布均匀，不易吸湿，便于储存，而且晶体纯度高、有机残留量小，澄清度好，更有利于产品的后续加工，同时提高了注射用N(2)‑L‑丙氨酰‑L‑谷氨酰胺的安全性。

A N (2) L alanyl glutamine L new crystal and preparation method thereof

The invention belongs to the technical field of medicine, in particular, relates to a N (2) L alanyl glutamine L new crystal and its preparation method, use the Cu Ka X radiation, X-ray powder diffraction, the angle 2 said in 13.76,15.58,18.58,18.72,19.66,20.72, 21.34, 21.42,21.70,22.52,23.28,23.34,24.12,24.86,25.54,26.12,27.66,30.46,30.64,32.56,33.10,34.26,34.62,34.86,36.60,36.90,37.48 (+ 0.1 degrees) characteristic peaks, the method of the invention has obtained N (2) crystal L alanyl glutamine L new crystal type, higher bulk density, particle size distribution, easy moisture absorption, easy storage, and the crystal of high purity, organic residues, good clarity that is more conducive to the subsequent processing of products, while improving the N for injection (2) safety L L alanyl glutamine.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，具体地说，涉及一种N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺新晶型及其制备方法。
技术介绍
N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺分子式为C8H15N3O4，分子量为217.22，结构式为：N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺为肠外营养的一个组成部分，适用于需要补充谷氨酰胺的病人，包括处于分解代谢和高代谢状况的病人。如：创伤、烧伤、大中型手术后、骨髓及其他脏器移植、胃肠道症候群、肿瘤、严重感染及其它处于应激状态的ICU患者。20世纪80年代德国PeterFurst教授提出了双肽的概念，即通过合成的双肽作为谷氨酰胺的供体是人体谷氨酰胺理想的替代品，并于1995年将其开发为肠外营养用药。因其可在水中自然溶解，并能耐受121℃热消毒而不分解；从而有效地克服了谷氨酰胺在肠外营养中的使用缺点。静脉输入的谷氨酰胺双肽在谷氨酰双肽酶的作用下迅速水解为丙氨酸和谷氨酰胺，并被充分吸收利用。所以该药物具有促进肌肉蛋白合成，改善危重病人的临床与生化指标；维持肠道功能，促进组织的组成，保持机体氮平衡；增强免疫系统等作用，目前在世界各个国家广泛使用。专利CN201110384393.7提供了本专利技术涉及具有以下结构式的高纯度丙氨酰谷氨酰胺化合物及其制法，该制法包括以下步骤：1，以N-(α-氯)-丙酰基-谷氨酰胺为原料，选择肼类物质作为氨化试剂，在常压下进行反应，制得丙氨酰谷氨酰胺粗产物；2，在0℃至室温的温度下，向丙氨酰谷氨酰胺粗产物中加入无水甲醇，搅拌，抽滤除去甲醇溶液，获得含丙氨酰谷氨酰胺的滤饼；3，将含丙氨酰谷氨酰胺的滤饼溶于水中，所获得的水溶液升温至不高于80℃，保持一定时间进行浓缩，然后加入乙醇，使水溶液与乙醇的体积比为1∶1～3，并梯度降低温度，进行重结晶，获得提纯的丙氨酰谷氨酰胺。通过该方法获得纯度极高的目标产品，进而优化了制剂产品质量，减少了毒副作用，保证了临床用药的安全，该专利中将乙醇加入水溶液后再进行梯度降温，实验证明，该方法重结晶制备的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺晶体具有以下问题：纯度低、有机残留量大，澄清度差等缺点；结晶后的产品吸湿性强，不易保存；进行光照和高温试验时，有关物质含量增加量大，造成副作用的可能性较大。有鉴于此特提出本专利技术。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题在于克服现有技术的不足，提供一种N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺新晶型及其制备方法，该晶体晶型好，堆密度更高，粒度分布均匀，而且晶体纯度高、有机残留量小，澄清度好，更有利于产品的后续加工；吸湿性差便于储存。为解决上述技术问题，本专利技术采用技术方案的基本构思是：一种N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺新晶型，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在13.76,15.58,18.58,18.72,19.66,20.72，21.34，21.42,21.70,22.52,23.28,23.34,24.12,24.86,25.54,26.12,27.66,30.46,30.64,32.56,33.10,34.26,34.62,34.86,36.60,36.90,37.48(±0.1度)有特征峰，其具有如图1所示的粉末X-射线衍射图。在X-射线粉末衍射图谱中，由结晶化合物得到的衍射谱图对于特定的晶型往往是特征性的，其中谱带(尤其是在低角度)的相对强度可能会因为结晶条件、粒径和其它测定条件的差异而产生的优势取向效果而变化。因此，衍射峰的相对强度对所针对的晶型并非是特征性的，判断是否与已知的晶型相同时，更应该注意的是峰的相对位置而不是它们的相对强度。在X-射线粉末衍射图谱中通常用2θ角表示峰位置。本专利技术制备的晶体的晶型具有如图1所示的粉末X-射线衍射图。制备上述N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺新晶型的方法为：步骤(1)溶解：取N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粗品加入一定温度的注射用水中，恒温搅拌直至N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粗品完全溶解；步骤(2)脱色吸附：保持温度不变，向步骤(1)制得的溶液中加入活性炭，搅拌一段时间，得到脱色吸附液；步骤(3)过滤：保持温度不变，将步骤(2)制得的脱色吸附液进行过滤，得到无菌精滤液；步骤(4)结晶：将无菌精滤液置于结晶装置内，以过滤温度为起始温度，在梯度降温的同时分批次向步骤(3)所得的无菌精滤液中加入无菌乙醇使N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺结晶，获得N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺结晶液；步骤(5):在无菌的条件下，将结晶液经过滤、洗涤、干燥操作，得干燥的无菌N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺晶体。该方法中分批次加入乙醇，并控制乙醇的加入量和方法，目的在于严格控制不同温度下乙醇和注射用水的配比，在二者的同时作用下，才可制备出本专利技术的新晶型，使该新晶型的粒度分布更加均匀，堆密度更高；晶体中有机溶剂的残留量小，澄清度好；该新晶型的吸湿性差便于储存；在高温、光照和高湿条件下，有关物质增加少，产品含量降低小，性质更稳定，使用更安全。步骤(1)中所述N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粗品重量与注射用水重量比为1Kg：2～2.5Kg。在制备本专利技术所要保护的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺新晶型时，要严格控制注射用水的质量，注射用水的质量不同，会改变结晶过程中注射用水与乙醇的配比影响晶型，实验发现只有在N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粗品重量与注射用水重量比为1Kg：2～2.5Kg时，结合本专利技术的所要保护的梯度降温过程，方可制得本专利技术所要保护的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺新晶型。步骤(4)中所述N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粗品重量与无菌乙醇的体积比为1kg:8～15L，优选地，N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粗品重量与无菌乙醇的体积比为1kg:10L。通过严格控制乙醇的加入体积，保证溶液中的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺全部析出，并且该溶剂的配比关系得到的晶体的纯度高，有机残留小。所述步骤(4)中的梯度降温过程、无菌乙醇的加入量及加入方式如下：第一阶段：无菌精滤液打入结晶装置后开启降温，以过滤温度为起始温度，温度以7-9℃/小时的速度均匀降至45-50℃，在此降温过程中均匀滴加无菌乙醇，加入无菌乙醇的体积为无菌乙醇总体积的1/3-1/2；第二阶段：温度从45-50℃以2-4℃/小时的速度均匀降至35-40℃，此降温过程中均匀滴加无菌乙醇，加入无菌乙醇的体积为无菌乙醇总体积的1/4-1/3；第三阶段：在第二阶段结束后，将剩余无菌乙醇一次性加入到结晶装置中，加料完毕后，温度从35-40℃以7-9℃/小时的速度均匀降至25-30℃，然后恒温搅拌2～3小时。严格控制上述降温过程、无菌乙醇的加入量和加入方式，能够有效控制该新晶型的形成过程，使该晶型堆晶度高、粒度分布均匀以及纯度高，而且以上方式制备的该新晶型澄清度更好，满足注射用N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的要求。所述步骤(1)中将注射用水加热到70-80℃，优选73-75℃。控制该温度下，能够使N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺溶解速度更快，其中的杂质溶解受限，更有利于后续活性炭除杂。所述步骤(2)中活性炭的加入重量为N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粗品重量的0.5-2％，优选地，活性炭本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种N(2)‑L‑丙氨酰‑L‑谷氨酰胺新晶型，其特征在于：使用Cu‑Ka辐射，以2θ角度表示的X‑射线粉末衍射在13.76,15.58,18.58,18.72,19.66,20.72，21.34，21.42,21.70,22.52,23.28,23.34,24.12,24.86,25.54,26.12,27.66,30.46,30.64,32.56,33.10,34.26,34.62,34.86,36.60,36.90,37.48(±0.1度)有特征峰，其具有如图1所示的粉末X‑射线衍射图。

【技术特征摘要】
1.一种N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺新晶型，其特征在于：使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在13.76,15.58,18.58,18.72,19.66,20.72，21.34，21.42,21.70,22.52,23.28,23.34,24.12,24.86,25.54,26.12,27.66,30.46,30.64,32.56,33.10,34.26,34.62,34.86,36.60,36.90,37.48(±0.1度)有特征峰，其具有如图1所示的粉末X-射线衍射图。2.制备权利要求1所述的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺新晶型的方法，其特征在于：所述制备方法为：步骤(1)溶解：取N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粗品加入一定温度的注射用水中，恒温搅拌直至N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粗品完全溶解；步骤(2)脱色吸附：保持温度不变，向步骤(1)制得的溶液中加入活性炭，搅拌一段时间，得到脱色吸附液；步骤(3)过滤：保持温度不变，将步骤(2)制得的脱色吸附液进行过滤，得到无菌精滤液；步骤(4)结晶：将无菌精滤液置于结晶装置内，以过滤温度为起始温度，在梯度降温的同时分批次向步骤(3)所得的无菌精滤液中加入无菌乙醇使N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺结晶，获得N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺结晶液；步骤(5):在无菌的条件下，将结晶液经过滤、洗涤、干燥操作，得干燥的无菌N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺晶体。3.根据权利要求2所述的制备N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺新晶型方法，其特征在于：步骤(1)中所述N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粗品重量与注射用水重量比为1Kg：2～2.5Kg。4.根据权利要求2-3任一所述的制备N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺新晶型方法，其特征在于：步骤(4)中所述N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粗品重量与无菌乙醇的体积比为1kg:8～15L，优选地，N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粗品重量与无菌乙醇的体积比为1kg:10L。5.根据权利要求2-4任一所述的制备N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺新晶型的方法，其特征在于：所述步骤(4)中的梯度降温过程、无菌乙...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄毅，钱国佩，陈浩，陈敏，陈戟，
申请(专利权)人：珠海同源药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44