一种苦柯胺B注射用组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种苦柯胺B注射用组合物及其制备工艺和用途。通过对抗氧剂，金属离子螯合剂，冻干支持剂的筛选，得到一种苦柯胺B冷冻注射用制剂。该制剂冻干工艺简单，质量稳定，易于工业化生产，拟用于预防和治疗全身性炎症反应和自身免疫紊乱相关疾病，由于是脓毒症及相关疾病的治疗。

Composition for treating B of bitter amine

The invention relates to a composition for the injection of B of bitter amine and its preparation process and application. Through the screening of antioxidant, metal ion chelating agent and freeze drying support agent, a kind of preparation of B was prepared. The preparation has the advantages of simple process, stable quality and easy industrialized production, and is expected to be used for preventing and treating systemic inflammatory reaction and autoimmune disorder related diseases.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，具体涉及一种苦柯胺B注射用组合物及其制备工艺和用途。
技术介绍
脓毒症是由感染因素介导的全身炎症反应综合征(SIRS)，是严重细菌感染时的一种致命性并发症，为临床上的常见病和多发病。流行病学资料显示，目前，全球脓毒症的发病率约为50～95/10万，患病人数达1800万，占全球总人口的3‰。在重症监护治疗病房(ICU)中，脓毒症患者占有约50％的床位，重症脓毒症死亡率高达25％～30％，脓毒性休克死亡率更高达40％～70％，但迄今国内外尚无十分有效的治疗药物。甲磺酸苦柯胺B是一种具有拮抗病原体相关分子作用的化合物，药效学试验证明本品可有效中和病原体相关分子——细菌脂多糖/内毒素(endotoxin/lipopolysaccharide,LPS)和细菌基因组DNA(CpGDNA)，减少炎症介质的产生，缓解酸中毒，改善凝血状况，对脓毒症模型动物器官具有保护作用，提高动物生存率，具有良好的药物开发前景。苦柯胺B(KukoamineB)，化学结构下所示：天然产物苦柯胺B(KukoamineB)是ShinjiFunayama等首次从地骨皮中分离提取的生物碱类化合物。苦柯胺B能有效拮抗导致脓毒症的细菌病原体相关分子—内毒素/脂多糖(endotoxin/lipopolysaccharide,LPS)和细菌DNA(CpGDNA)，对治疗脓毒症表现出良好活性，且作用明显优于阳性对照药物，因而具有良好的成药前景。甲磺酸苦柯胺B为其拟用于临床的药用盐型，结构如下：制剂拟用于治疗脓毒症(sepsis)，而脓毒症在临床上属于危重症、急症，因此拟开发注射剂。此外，在国内外已上市(包括已退市)的同类药物中，均选择了静脉注射剂型，如礼来公司的Xigris(重组人活化蛋白C，RecombinantHumanActivatedProteinC(rhAPC))，Centocor公司的Centoxin(HA-1A)，以及天津红日药业股份有限公司的血必净注射液；从分子结构来看，甲磺酸苦柯胺B含有不饱和键、多元酚两个不稳定部分，易发生氧化，其水溶液很不稳定，不加任何稳定剂，100℃加热2h含量即降低达10％，不宜制成水针剂，故选择粉针剂。前期实验研究已证实甲磺酸苦柯胺B极易吸湿，敞放于空气中立即吸湿结块，甚至成粘液，且经过试验证实，起效所需剂量极小(0.5mg/支)，不宜制成无菌分装注射剂。综合以上因素考虑，将甲磺酸苦柯胺B做成注射用冷冻干燥制剂是比较理想的，且加入大量支架剂，对其吸湿性有很大的改善。
技术实现思路
本专利技术的目的之一在于供一种苦柯胺B注射用组合物，由甲磺酸苦柯胺B，抗氧剂，金属离子螯合剂，冻干支持剂组成，其中单位制剂中甲磺酸苦柯胺B用量为0.5mg-2.0mg。单位制剂中甲磺酸苦柯胺B用量为0.5mg；单位制剂中甲磺酸苦柯胺B用量为2.0mg。所述抗氧剂选自硫脲，维生素C，盐酸半胱氨酸，硫代硫酸钠，优选盐酸半胱氨酸；所述金属离子螯合剂为依地酸钙钠；所述冻干支持剂选自甘露醇，乳糖，优选甘露醇。所述组合物单位制剂处方组成如下：经过如下步骤进一步制备成注射用冻干制剂：1)按处方量称取原料药(称量湿度控制在相对湿度30％以下)、盐酸半胱氨酸、依地酸钙钠、甘露醇和药用炭备用。2)向配液A罐注入处方量100％(按重量计)注射用水，并降温至40℃及以下，称出20％注射用水1备用。配液A罐中留80％注射用水。3)配液A罐中取适量注射用水分次溶解处方量盐酸半胱氨酸、依地酸钙钠、甘露醇及原料药，分次将溶解后的辅料加入至配液A罐中，辅料在配液A罐中混合约10min后加入初步溶解的原料药液。4)向配液A罐中加入注射用水1，然后加入处方总体积0.01％的药用炭搅拌吸附约20min5)配液A罐中溶液过0.45μm微孔滤膜滤过，入配液B罐；6)性状、甲磺酸苦柯胺B含量、细菌内毒素、酸度值7)中间体检测合格后，药液过串联0.22μm+0.22μm微孔滤膜(水膜)，按调整后的装量灌装(差异限度±0.03ml)8)冷冻干燥，9)压塞(真空)、出箱、压铝盖如上述所述冷冻干燥，参数如下：通过如下实验进一步说明本专利技术专利的技术方案：实验一：抗氧剂的筛选从分子结构来看，甲磺酸苦柯胺B含有不饱和键、多元酚两个不稳定部分，易发生氧化，其水溶液很不稳定，不加任何稳定剂，100℃加热2h含量即降低达10％，不宜制成水针剂，故选择粉针剂。一般药物的氧化过程包括大气中的氧和许多有机化合物之间的反应，是自发的。自动氧化是一种连锁反应，反应的大多数是游离基类型的，其中间产物或最后产物往往是过氧化物。游离基是具有一个或多个未共享价电子的原子或分子，所以极不稳定，具有其他物质夺取电子的能力，在有金属，光，热等情况下易产生氧化作用。甲磺酸苦柯胺B有多元酚结构，容易被金属和光氧化分解。为了防止在配液和药品放置过程中甲磺酸苦柯胺B的氧化，有必要加入抗氧剂。制剂中常用的抗氧剂有亚硫酸钠、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫脲、VC、氨基酸类等。由于甲磺酸苦柯胺B在碱性溶液中极不稳定，而亚硫酸钠水溶液pH为8.3～9.3(1％水溶液)，本品中不宜使用亚硫酸钠。主药甲磺酸苦柯胺B结构中含有邻羟基结构，亚硫酸氢钠会与邻羟基或对羟基衍生物发生反应，且焦亚硫酸钠与亚硫酸氢钠在水溶液中呈可逆反应：因此本品中均不宜使用。所以，对硫脲、VC、及氨基酸类的盐酸半胱氨酸及硫代硫酸钠进行了进一步筛选。配制0.5mg/ml的甲磺酸苦柯胺B溶液，均分为5份，分别加入0.2％(M/V)的硫脲、VC、盐酸半胱氨酸、硫代硫酸钠，溶解后灌装于2ml安瓿，熔封，于烘箱100℃加速，0h、2h、4h、6h、8h分别取样，以样品的性状、含量为考察项目，考察甲磺酸苦柯胺B在该温度下的稳定情况。测定结果见表1。表1加热条件下不同抗氧剂对甲磺酸苦柯胺B稳定性的影响以上数据表明，不加抗氧剂甲磺酸苦柯胺B很不稳定，100℃加热8h含量(峰面积归一化法)降低达31.88％，硫脲、硫代硫酸钠对其稳定性作用不明显，盐酸半胱氨酸、VC对甲磺酸苦柯胺B溶液的稳定性有明显改善作用，但盐酸半胱氨酸对其稳定性作用更好，且VC会引起溶液盐酸变化，因此决定选用盐酸半胱氨酸为本品的抗氧剂。盐酸半胱氨酸作为抗氧剂的原理是具有较高的标准电位势(E0)，能代替药物先受到氧化破坏。盐酸半胱氨酸是一种含有巯基的氨基酸，具有必需氨基酸蛋氨酸的营养作用，选择其作为本制剂的抗氧剂安全性可靠。其在本品中作为抗氧剂的用量需作进一步筛选。按甲磺酸苦柯胺B与盐酸半胱氨酸的比为3:1、2:1、1:1、1:2、及不加盐酸半胱氨酸，平行配制5份溶液，用注射器灌装于2ml安瓿中，熔封，于烘箱100℃加速，0h、2h、4h、6h、8h分别取样，以样品的性状、含量为考察项目，考察甲磺酸苦柯胺B的稳定性情况。测定结果见下表2。表2.不同用量的抗氧剂对甲磺酸苦柯胺B稳定性的影响根据以上数据，说明抗氧剂用量越高，甲磺酸苦柯胺B溶液越稳定，但考虑遵循一般辅料不多于主药的原则，因此，本品决定选用甲磺酸苦柯胺B与盐酸半胱氨酸的比为1:1(即盐酸半胱氨酸在药液中的质量体积含量为0.05％)。试验二金属离子络合剂的筛选金属离子络合剂常用的是依地酸二钠和依地酸钙钠，但因依本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种苦柯胺B注射用组合物，由甲磺酸苦柯胺B，抗氧剂，金属离子螯合剂，冻干支持剂组成，其中单位制剂中甲磺酸苦柯胺B用量为0.5mg‑2.0mg，其特征在于所述甲磺酸苦柯胺B结构如下：

【技术特征摘要】
1.一种苦柯胺B注射用组合物，由甲磺酸苦柯胺B，抗氧剂，金属离子螯合剂，冻干支持剂组成，其中单位制剂中甲磺酸苦柯胺B用量为0.5mg-2.0mg，其特征在于所述甲磺酸苦柯胺B结构如下：2.如权利要求1所述一种苦柯胺B注射用组合物，其特征在于，所述组合物单位制剂中甲磺酸苦柯胺B用量为0.5mg。3.如权利要求1所述一种苦柯胺B注射用组合物，其特征在于，所述组合物单位制剂中甲磺酸苦柯胺B用量为2.0mg。4.如权利要求1-3任意一项所述一种苦柯胺B注射用组合物，其特征在于，所述抗氧剂选自硫脲，维生素C，盐酸半胱氨酸，硫代硫酸钠，优选盐酸半胱氨酸。5.如权利要求1-3任意一项所述一种苦柯胺B注射用组合物，其特征在于，所述金属离子螯合剂为依地酸钙钠。6.如权利要求1-3任意一项所述一种苦柯胺B注射用组合物，其特征在于，所述冻干支持剂选自甘露醇，乳糖，优选甘露醇。7.如权利要求1-6任意一项所述一种苦柯胺B注射用组合物，其特征在于，所述组合物单位制剂处方组成如下：8.如权利要求1-6任意一项所述一种苦柯胺B注射用组合物，其特征在于，所述组合物单位制剂处方组成如下：9.如权利要求1-6任意一项...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑玲玲，张存彦，郭新荣，贺星，李宝齐，郭嘉林，孔凯，董凯，
申请(专利权)人：天津红日药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：天津;12