一种注射用兰索拉唑冻干粉及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种注射用兰索拉唑冻干粉及其制备方法，该冻干粉包括兰索拉唑、羟乙基淀粉、乙酰胺、氢氧化钠和注射用水，其中兰索拉唑∶羟乙基淀粉：乙酰胺的重量比为2～4∶4～6∶1～3；兰索拉唑与羟乙基淀粉、乙酰胺能形成良好的共晶化合物；该冻干粉的制备方法中预冻采用反复升降温的方式；该技术方案制成的冻干粉成型良好，具有良好的复溶性，并在临床使用时与输液配伍稳定性优，不出现可见异物和不溶性微粒的现象。

A Lansoprazole for Injection freeze-dried powder and preparation method thereof

The invention relates to a Lansoprazole for Injection freeze-dried powder and its preparation method, the powder including lansoprazole, hydroxyethyl starch, acetamide, sodium hydroxide and water for injection, wherein the lansoprazole, hydroxyethyl starch: acetamide to weight ratio of 2 to 4: 4 to 6: 1 to 3; Lanzhou lansoprazole and hydroxyethyl starch, acetamide can the formation of eutectic compounds good; by repeatedly raising the cooling way of pre freezing preparation method of the freeze-dried powder; the technical proposal made of freeze-dried powder of good shape, with good solubility, and when used in the clinical compatibility with infusion, not visible particles and insoluble particles phenomenon.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于生物医药领域，具体涉及一种注射用兰索拉唑冻干粉及其制备方法。
技术介绍
兰索拉唑是由日本武田药品工业株式会社开发的第二代质子泵抑制剂，于1991年在日本首次上市，1995年通过美国FDA认证，2000年的全球销售额为36.94亿美元，世界排名第六，是同年度抗溃疡药物市场的第二大产品。该药化学名称为2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基-1H-苯并咪唑]，分子式为C16H14F3N3O2S，分子量为369.36。结构式为：兰索拉唑抑酸效果好，作用时间持久，特异性强，当其分布于胃粘膜壁细胞的酸性环境后，可转变为有活性的代谢物，这种代谢物与存在于酸生成部位的H+，K+-ATP酶的巯基结合，通过抑制H+，K+-ATP酶的活性而抑制酸分泌。临床上主要用于十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎的治疗，疗效显著，同时对幽门螺杆菌也有较好抑制作用。兰索拉唑因在吡啶环4位侧链导入氟而且有三氟乙氧基取代基，其生物利用度较奥美拉唑高30％以上，亲脂性也优于奥美拉唑，因此本品在酸性条件下可迅速地透过细胞膜转变为次磺酸和次磺酰衍生物而发挥药效，对HP的抑菌活性为奥美拉唑的4倍。兰索拉唑在酸性条件下不稳定，若口服给药，容易被胃酸破坏，所以不适于制成普通的口服制剂；同时，其水溶液对热、氧不稳定，不能承受高温灭菌，故不适于制成注射液。因此，兰索拉唑主要以注射用的冻干粉存在。然而，由于兰索拉唑水溶性差，冻干复溶后容易产生可见异物，不溶性微粒，特别是与临床输液进行配伍时，会有大量细小微粒出现，入血后可引起栓塞、形成静脉炎、肉芽肿、过敏反应等，临床应用风险较高，对患者用药安全性造成很大的威胁。目前为解决兰索拉唑冻干粉针剂复溶后的可见异物、不溶性微粒等问题已经进行了大量的研究，如在配方组分方面：专利CN101057846和CN1810244公开了利用葡甲胺作为助溶剂增加兰索拉唑水溶性的方法，但溶液的稳定性和复溶性等问题没有得以解决；CN101129368和CN101874789A通过加入聚乙二醇，虽然可以解决溶解度和复溶性的问题，但易产生溶血现象，也没有真正解决其稳定问题；CN101756898A中为增加药物的水溶性而添加乳化剂、载体材料、抗氧化剂、赋形剂等组分制成冻干粉，该技术由于加入过多辅料，增加了临床使用的风险；CN101829065B采用乙二胺四乙酸二钠为稳定剂，但乙二胺四乙酸二钠注入血液后会与钙离子络合，导致骨钙流失，引起缺钙的风险。在兰索拉唑冻干粉的制备工艺方面，目前的研究主要有：CN201110144489.6、CN200810122761.9以及CN201010198253.6采用直接降温的预冻工艺，该类工艺容易造成析晶现象，产品复溶后产生可见异物或不溶性微粒。目前兰索拉唑冻干粉的配方和工艺都没有很好的解决产品复溶后可见异物和不溶性微粒等问题，导致临床输液进行配伍时，会有大量细小微粒出现，入血后可引起栓塞、形成静脉炎、肉芽肿、过敏反应等，临床应用风险较高，对患者用药安全性造成很大的威胁。
技术实现思路
为解决以上问题，本专利技术采用的技术方案如下：一种注射用兰索拉唑冻干粉，包括以下组份：兰索拉唑、羟乙基淀粉、乙酰胺、氢氧化钠和注射用水，该冻干粉组分中兰索拉唑∶羟乙基淀粉：乙酰胺的重量比为2～4∶4～6∶1～3；优选的，各组分的重量比为：3：5：2；该注射用兰索拉唑冻干粉的制备方法包括以下步骤：(1)配液：向配液罐中注注射用水，降温至0-30℃，加入羟乙基淀粉，乙酰胺，搅拌溶解，加入兰索拉唑，搅拌使兰索拉唑溶解，用氢氧化钠调节pH为10.5～11.0，加水定容至全量，向药液中加入0.1％(w/v)的活性炭，室温搅拌20分钟，过滤脱炭滤液经0.22μm滤膜过滤除菌；(2)灌装、半加塞；(3)预冻和干燥；(4)真空压塞，轧盖，得到注射用兰索拉唑冻干粉。其中步骤(3)中的预冻采用反复升降温预冻的方式；步骤(3)中的干燥包括升华干燥，解析干燥，其中升华干燥为开启真空装置，保持真空度为10～20Pa，1小时内匀速升温至0℃，在此温度保持15-20小时；解析干燥为2小时内匀速升温至40℃，干燥4-6小时；步骤(3)中的预冻方式为：以1-1.5℃/min降温速率降至-45℃，保温1-2h，再以1.5-2.5℃/min升温速率升至-25℃保温1h-2h，再以1-1.5℃/min的降温速率降温至-40℃，保温2h；本专利技术的有益效果：在配方组成方面，本品的助溶剂为乙酰胺，赋形剂为羟乙基淀粉，乙酰胺作为助溶剂能明显加快兰索拉唑的溶解速率，羟乙基淀粉能增加溶液的稳定性，兰索拉唑与羟乙基淀粉、乙酰胺能形成良好的共晶化合物，增加兰索拉唑冻干粉的溶解性。在制备方法方面，由于兰索拉唑水溶性差，若直接降温或降温过快在预冻过程中容易析出结晶，复溶后产生可见异物或不溶性微粒，本专利技术采用反复升降温预冻的方式，目的是为了使药液中的兰索拉唑与羟乙基淀粉、乙酰胺形成良好的共晶化合物，且反复处理后，制品表面外壳由致密变为疏松，改善通气性，更利于水分升华。采用本专利技术中的技术方案制成的冻干粉成型良好，具有很好的复溶性能，并且在临床使用时与输液配伍稳定性优，不会出现可见异物和不溶性微粒；其在稳定性考察期间，产品各项指标亦均符合标准规定，大大提高了临床使用的安全性，保证了患者用药的安全性。具体实施方式以下实施例将对本专利技术作更具体的解释，但本专利技术并不仅仅局限于这些实施例，同样这些实施例也不以任何方式限制本专利技术。实施例1：处方成分用量兰索拉唑20g羟乙基淀粉40g乙酰胺10g氢氧化钠调节pH为10.5注射用水加至3000ml制备方法：(1)配液：向配液罐中注入2700ml注射用水，降温至30℃，加入40g羟乙基淀粉，加入10g乙酰胺搅拌溶解，加入20g兰索拉唑，搅拌使兰索拉唑溶解，用氢氧化钠调节pH为10.5，加水至3000ml，向药液中加入0.1％(w/v)的活性炭，室温搅拌20分钟，过滤脱炭，滤液经0.22μm滤膜过滤除菌；(2)灌装、半加塞；(3)冻干：预冻采用反复升降温预冻的方式，其特征是以1℃/min降温速率降至-45℃，保温1h，再以1.5℃/min升温速率升至-25℃保温1h，再以1℃/min的降温速率降温至-40℃，保温2h；升华干燥，开启真空装置，保持真空度为10Pa，1小时内匀速升温至0℃，在此温度保持20小时；解析干燥，2小时内匀速升温至40℃，干燥6小时；(4)真空压塞，轧盖，得到注射用兰索拉唑冻干粉。实施例2处方成分用量兰索拉唑30g羟乙基淀粉50g乙酰胺20g氢氧化钠调节pH为11.0注射用水加至3000ml制备方法：(1)配液：向配液罐中注入2700ml注射用水，降温至0℃，加入50g羟乙基淀粉，加入20g乙酰胺搅拌溶解，加入30g兰索拉唑，搅拌使兰索拉唑溶解，用氢氧化钠调节pH为11.0，加水至3000ml，向药液中加入0.1％(w/v)的活性炭，室温搅拌20分钟，过滤脱炭，滤液经0.22μm滤膜过滤除菌；。(2)灌装、半加塞；(3)冻干：预冻采用反复升降温预冻的方式，其特征是以1.5℃/min降温速率降至-45℃，保温2h，再以2.5℃/min升温速率升至-25本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种注射用兰索拉唑冻干粉，其特征在于，所述冻干粉包括以下组份：兰索拉唑、羟乙基淀粉、乙酰胺、氢氧化钠和注射用水，所述冻干粉组分中兰索拉唑∶羟乙基淀粉：乙酰胺的重量比为2～4∶4～6∶1～3。

【技术特征摘要】
1.一种注射用兰索拉唑冻干粉，其特征在于，所述冻干粉包括以下组份：兰索拉唑、羟乙基淀粉、乙酰胺、氢氧化钠和注射用水，所述冻干粉组分中兰索拉唑∶羟乙基淀粉：乙酰胺的重量比为2～4∶4～6∶1～3。2.根据权利要求1所述的一种注射用兰索拉唑冻干粉，其特征在于，所述冻干粉组分中兰索拉唑∶羟乙基淀粉：乙酰胺的重量比为：3：5：2。3.根据权利要求1所述的一种注射用兰索拉唑冻干粉，其特征在于，所述冻干粉制备方法包括以下步骤：(1)配液：向配液罐中注入注射用水，降温至0-30℃，加入羟乙基淀粉，乙酰胺，搅拌溶解，加入兰索拉唑，搅拌使兰索拉唑溶解，用氢氧化钠调节pH为10.5～11.0，加水定容至全量，向药液中加入0.1％(w/v)的活性炭，室温搅拌20分钟，过滤脱炭滤液经0.22μm滤膜过滤除菌；(2)灌装、半加塞；(3)预冻...

【专利技术属性】
技术研发人员：张颖，徐宇超，李鹏，何花，杨春芬，
申请(专利权)人：济南康和医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37