一种索马鲁肽脂肪酸侧链衍生物的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种索马鲁肽脂肪酸侧链I的制备方法，该方法包括：以十八烷基二酸为起始原料，经过与苄醇成酯水解得到中间体I，中间体I与TSTU反应得到中间体I的活性酯即中间体II，中间体II与1

【技术实现步骤摘要】
一种索马鲁肽脂肪酸侧链衍生物的合成方法


[0001]本领域属于化合物制备领域，具体涉及一种索马鲁肽脂肪酸侧链衍生物的合成方法。
技术背景
[0002]索马鲁肽(或司美鲁肽，Semaglutide)由丹麦诺和诺德公司(Novo Nordisk) 研制开发，其注射剂“索马鲁肽注射液”由诺和诺德公司于2017.05.12在美国获批准上市，商品名“OZEMPIC”，用于辅助饮食和锻炼，改善成人2型糖尿病患者的血糖控制，能够显著降低II型糖尿病患者重大心血管事件风险。索马鲁肽口服固体制剂“Rybelsus”目前已在美国上市，在欧洲、日本申请上市。
[0003]索玛鲁肽的肽序结构如下：
[0004][0005]索马鲁肽由31个氨基酸与一个脂肪酸侧链组成，主要合成方法是用固相法由氨基酸偶联获得主链，然后再在Lys
20
上接入脂肪酸侧链，或用生物方法得到主链，再在Lys
20
上接入脂肪酸侧链。索马鲁肽脂肪酸侧链I((S)
‑
22
‑
羧基
‑1‑
((2,5
‑ꢀ
二氧代吡咯烷
‑1‑
基)氧)
‑
1,10,19,24
‑
四氧代
‑
3,6,12,15
‑
4氧杂
‑
9,18,23
‑
三氮杂四十一烷
‑
41
‑
羧酸)是合成索马鲁肽中的关键中间体，由于其带有较稳定的活性酯基团，可以在有水的反应条件中直接与Lys相结合，在索马鲁肽的合成中有较广泛的应用。
[0006][0007]在现有的报导中索马鲁肽脂肪酸侧链I的合成方法主要以固相合成方法为主，如US20150210747、US2010216715报道了固相方法合成索马鲁肽脂肪酸侧链I。经在树脂上连续的缩合与脱保护，然后脱掉树脂得到(S)
‑
22
‑
(叔丁氧羰基)
‑
43,43
‑
二甲基
‑
10,19,24,41
‑
四氧代
‑
3,6,12,15,42
‑
五氧杂
‑
9,18,23
‑
三氮杂四十四烷
‑1‑
酸，再经TSTU活化、三氟乙酸脱去叔丁基得到目标产物索马鲁肽脂肪酸侧链I，如下式所示，此路线，原子经济性低，反
应过程容易出现缺少片段的杂质，且固相合成产生大量废液，脱掉树脂后的中间体需要制备液相分离提纯，成本高。
[0008][0009]专利WO2017109706报道了苄基保护的索马鲁肽脂肪酸侧链I的化学合成路线，如下式所示。首先，将十八烷基二酸进行一个苄基保护，再与N
‑
羟基丁二酰亚胺(NHS)缩合得活性酯；用Fmoc
‑
L
‑
谷氨酸
‑
α
‑
苄酯与NHS缩合形成活性酯后，再与2
‑
(2
‑
(2
‑
氨基乙氧基)乙氧基)乙酸反应，之后脱去Fmoc保护后与十八烷基二酸单苄酯活性酯反应得到中间体；中间体再与NHS生成活性酯后与2
‑
(2
‑
(2
‑
氨基乙氧基)乙氧基)乙酸反应，中间体再经过与NHS缩合得到活性酯、Pd/C加氢脱去苄基后得到索马鲁肽脂肪酸侧链I。此路线较长，第一步合成十八烷基二酸单苄酯的收率只有28％，整体收率不高，不适合放大生产。
[0010]
技术实现思路

[0011]鉴于现有技术中存在的上述不足，本专利技术提供一种合成索马鲁肽脂肪酸侧链 I的方法，以十八烷基二酸为起始原料，经过与苄醇先成酯后水解得到中间体I，中间体I与TSTU反应得到中间体I的活性酯即中间体II，中间体II与1
‑
苄基
‑
L
‑ꢀ
谷氨酸反应得到中间体III，中间体III与TSTU反应得到中间体III的活性酯即中间体IV，中间体IV与AEEA
‑
AEEA反应得到中间体V，中间体V经与TSTU 反应得到中间体VI，中间体VI经Pd/C与氢气作用脱掉苄基得到索马鲁肽脂肪酸侧链I。合成路线如下：
[0012][0013]中间体I：18
‑
(苄氧基)
‑
18
‑
氧代十八烷酸
[0014]中间体II：18
‑
(2,5
‑
二氧代吡咯烷
‑1‑
基)十八烷二酸1
‑
苄酯
[0015]中间体III：(S)
‑5‑
苄氧基
‑4‑
(18
‑
(苄氧基)
‑
18
‑
氧代十八烷酰胺基)
‑5‑ꢀ
氧代戊酸
[0016]中间体IV：1
‑
苄基酯5
‑
(2,5
‑
二氧代吡咯烷
‑1‑
基)(18
‑
(苄氧基)
‑
18
‑
氧十八烷基)
‑
L
‑
谷氨酸
[0017]中间体V：(S)
‑
22
‑
((苄氧基)羰基)
‑
3,20,25,34
‑
四氧代
‑1‑
苯基
‑
2,29,32,38,41
‑ꢀ
五氧杂
‑
21,26,35
‑
三氮杂四十三烷
‑
43
‑
羧酸
[0018]中间体VI：(S)
‑
9,18,23
‑
三氧代
‑
2,5,11,14
‑
四氧杂
‑
8,17,22
‑
三氮杂三十九烷
ꢀ‑
1,21,39
‑
三甲酸21,39
‑
二苄基1
‑
(2,5
‑
二氧代吡咯烷
‑1‑
基)酯
[0019]该合成路线具体包括以下步骤：
[0020](1)十八烷基二酸与苄醇在一定量催化剂的作用下，在甲苯中回流4～5小时，降温后，加入少量碳酸氢钠溶液中和，浓缩，得到十八烷基二酸双苄酯粗品，将该粗品溶解于溶剂1中，加入一定量碱1的水溶液，一定温度下搅拌至十八烷基二酸双苄酯粗品反应完全，过滤得到18
‑
(苄氧基)
‑
18
‑
氧代十八烷酸的盐，将该产物分散到乙酸乙酯与四氢呋喃的混合溶液中，加入2mol/L的盐酸溶液调节pH至2～3，搅拌至本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备索马鲁肽脂肪酸侧链I的方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)十八烷基二酸与苄醇在一定量催化剂的作用下，在甲苯中回流4～5小时，降温后，加入少量碳酸氢钠溶液中和，浓缩，得到十八烷基二酸双苄酯粗品，将该粗品溶解于溶剂1中，加入一定量碱1的水溶液，一定温度下搅拌至十八烷基二酸双苄酯粗品反应完全，过滤得到18
‑
(苄氧基)
‑
18
‑
氧代十八烷酸的盐，将该产物分散到乙酸乙酯与四氢呋喃的混合溶液中，加入2mol/L的盐酸溶液调节pH至2～3，搅拌至固体溶解后分层，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤后浓缩，得到18
‑
(苄氧基)
‑
18
‑
氧代十八烷酸粗品，将该粗品用溶剂2进行重结晶得到中间体I；(2)将中间体I溶于溶剂3中，加入碱2及TSTU，在一定温度下搅拌，反应完全后，浓缩，加入乙酸乙酯和水，分层，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤后浓缩得到中间体II粗品，再用溶剂4重结晶，干燥，得到中间体II；(3)将中间体II溶解于溶剂5中，加入碱2、1
‑
苄基
‑
L谷氨酸，室温搅拌至反应完成，浓缩反应液，加入乙酸乙酯、水，搅拌分层，水相再用乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，浓缩有机相得到粗品中间体III，加入溶剂6，重结晶，干燥得中间体III；(4)将中间体III溶解于溶剂3中，加入碱2及TSTU，在一定温度下搅拌，反应完全后，浓缩，加入二氯甲烷，溶液用水、饱和氯化钠水溶液洗涤后，浓缩有机相得到粗品，粗品用溶剂7打浆，干燥后得中间体IV；(5)将中间体IV溶解于溶剂5中，加入碱2、AEEA
‑
AEEA，在一定温度下搅拌至反应完成，浓缩，加入二氯甲烷、水，搅拌分层，水相再用二氯甲烷萃取一次，合并有机相，用饱和氯化
钠溶液洗涤，浓缩有机相得到粗品中间体V，加入溶剂8，重结晶，干燥后得中间体V；(6)将中间体V溶解于溶剂3中，加入碱2及TSTU，在一定温度下搅拌，反应完全后，浓缩，加入乙酸乙酯、水，搅拌后分层，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤后，浓缩有机相得到粗品，粗品用溶剂9重结晶，干燥后得中间体VI；(7)将中间体VI溶于溶剂10中，加入钯碳，体系用氮气置换3次，用氢气置换3次，在一定温度、一定压力下搅拌至反应完全，过滤除去钯碳，反应液浓缩，室温下用溶剂11打浆，真空干燥后得到索马鲁肽脂肪酸侧链I。2.根据权利要求1所述的制备索马鲁肽脂肪酸侧链I的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述催化剂为硫酸或对甲苯磺酸；催化剂与十八烷基二酸的摩尔比为(0.01～0.02)：1；所述甲苯与十八烷基二酸的质量比为(5.0～15.0)：1；所述苄醇与十八烷基二酸的摩尔比为(2.3～3.0)：1；所述反应溶剂1为四氢呋喃、乙二醇二甲醚、丙酮、乙腈中的一种或任意比例组合，溶剂1与十八烷基二酸的质量比为(8.0～15.0)：1；所述碱1为一水合氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或任意比例组合，碱1与十八烷基二酸的摩尔比为(1.5～2.5)：1；配置碱溶液所需的水与十八烷基二酸的质量比为(3.0～5.0)：1；所述反应温度为25～35℃；所述溶剂2为正庚烷、异丙醇、正己烷中的一种，溶剂2与十八烷基二酸的质量比为(5.0～12.0)：1；所述该重结晶步骤进行多次。3.根据权利要求1所述的制备索马鲁肽脂肪酸侧链I的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述反应溶剂3为二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、丙酮中的一种或任意比例组合，所用溶剂3与中间体I的质量比为(5.0～10.0)：1；所述碱2为N,N
‑
二异丙基乙胺(DIPEA)、三乙胺中的一种，所...

【专利技术属性】
技术研发人员：侯云艳，范岩森，刘福伟，张颖，徐佩佩，
申请(专利权)人：济南康和医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：