一种贝前列素的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种贝前列素的合成方法：以中间体I为起始原料，经过选择性氧化伯醇、Witting反应得到中间体V，中间体V经还原、柱层析提纯得中间体IV，中间体IV再水解得贝前列素。本发明专利技术的合成方法，将中间体I两个羟基选择性氧化避免了羟基保护试剂的使用；氧化步骤避免了超低温(‑60～‑80℃)反应和毒性较大试剂DCC的使用；还原步骤避免二异丁基氢化铝使用；本发明专利技术的合成方法大大减少工艺操作单元，缩短反应步骤，降低三废排放，反应更加高效、环保；该发明专利技术制备得到的贝前列素主峰含量达99.0％以上，工艺总收率达26％以上。本发明专利技术提供了一条更利于工业化生产的合成方法。

A synthesis method of beprost

【技术实现步骤摘要】
一种贝前列素的合成方法
本领域属于化合物制备领域，具体涉及一种贝前列素的合成方法。技术背景贝前列素钠(商品名Dorner)属于前列环素衍生物，是由日本东丽株式会社(Toray)开发的抗血小板药物。1992年贝前列素(Beraprost)获得日本批准作为慢性动脉闭塞的药物在日本上市。贝前列素以外消旋体的形式用于治疗肺动脉高血压(PAH)已被美国FDA批准进入Ⅱ期临床，2007年日本东丽株式会社(Toray)和安斯泰来公司(Astellas，前Yamanouchi公司)的贝前列素钠缓释片(CareloadLA)在日本获批用于治疗PAH，成为前列环素类药物中第1个缓释剂。贝前列素原料药的合成工艺涉及9～10步的合成步骤，总收率<1％。特别是，贝前列素有6个手性中心，手性杂质的研究与控制上存很大的难度，因其很高的研究技术壁垒，目前国内仅有从日本和匈牙利进口的原料药，国内尚无企业生产。所以研发有效的贝前列素及其中间体的制备方法有着非常重要的意义和价值。专利EP463162A1、US5202447和文献Heterocycl本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种贝前列素中间体V的合成方法，其特征在于，以中间体I为起始原料，经过选择性氧化反应、Witting反应得到中间体V，反应式如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种贝前列素中间体V的合成方法，其特征在于，以中间体I为起始原料，经过选择性氧化反应、Witting反应得到中间体V，反应式如下：



具体步骤(1)为：
羟基选择性氧化：在二氯甲烷：N,N-二甲基乙酰胺(体积比300：1)的混合溶剂中加入中间体I、TEMPO、氧化剂，一定温度下搅拌反应完全后将溶剂除去，得到4-((1R,2R,3aS,8bS)-1-甲酰基-2-羟基-2,3,3a,8b-四氢-1H-环戊二烯并[b]苯并呋喃-5-基)丁酸甲酯及其对映异构体粗品，用四氢呋喃溶解待用；
Witting反应：向另一反应瓶中加入磷叶立德，滴加4-((1R,2R,3aS,8bS)-1-甲酰基-2-羟基-2,3,3a,8b-四氢-1H-环戊二烯并[b]苯并呋喃-5-基)丁酸甲酯及其对映异构体粗品溶液，一定温度下搅拌反应一段时间后，加入少量乙酸调节溶液至中性，蒸出溶剂，加入乙酸乙酯和水，搅拌分层，水层再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用食盐水洗涤2次，干燥、过滤、蒸出溶剂得中间体V粗品；静置析出固体，加入乙酸乙酯与正己烷的混合溶剂，在一定温度下打浆、过滤、干燥得到中间体V。


2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)选择性氧化步骤中，所述TEMPO与中间体I的摩尔比为(0.05～0.1)：1；所述的氧化剂为二乙酰氧基碘苯、NaClO/NaBr混合溶液、次溴酸钠中的一种，所述氧化剂与中间体I的摩尔比为(0.5～2)：1；所述的反应温度为25～35℃。


3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)Witting反应步骤中，所述磷叶立德与中间体I的摩尔比为(0.7～2):1；反应温度为5～65℃，反应时间为2～8小时。


4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)Witting反应步骤中，所述磷叶立德的制备方法为：向反应瓶中加入四氢呋喃和碱，搅拌均匀，降温至一定温度，将侧链溶解于四氢呋喃中，滴加入反...

【专利技术属性】
技术研发人员：侯云艳，艾雷锋，范岩森，邓超，周云志，王超，张颖，
申请(专利权)人：济南康和医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37