一种可注射骨替代材料及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了一种可注射骨替代材料，所述材料是由硫酸钙和透明质酸钠或交联透明质酸钠制成的一种膏状物；所述硫酸钙为二水硫酸钙；所述膏状物中二水硫酸钙和透明质酸钠或交联透明质酸钠重量比为200‑270:1。本发明专利技术还提供了所述可注射骨替代材料的制备方法和应用。本发明专利技术提供的可注射骨替代材料，原料组成少，成本低，制作简单，使用方便。另外，本发明专利技术提供的骨替代材料是一种膏状物具有可注射性，有较高的粘度和抗溃散能力，可操作性强，而且还具有良好的成骨作用，在临床骨损伤修复中具有广大的应用前景。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及生物医用材料技术和生物医学工程领域，具体涉及一种可注射骨替代材料及其制备方法和应用。
技术介绍
由于创伤、疾病和退变导致的骨缺损是一种常见的骨科问题。自体骨、异体骨和合成骨替代材料是骨修复手术中常采用三类材料。自体骨无排异具有很好的修复效果，但自体骨填充需要从健康的骨组中采集，存在损伤、骨量不足的缺点。特别是当需要进行大段骨填充时，很难采集到合适大小和形状的自体骨。异体骨则存在排异和感染的风险。硫酸钙在自然界中以二水硫酸钙(CaSO4·2H2O)的形式存在，称为生石膏，微溶于水。生石膏是透明或半透明的板状或纤维状晶体，性脆，128℃失1.5H2O，163℃失去2H2O。工业上将生石膏加热到150℃脱水成熟石膏CaSO4·0.5H2O(或烧石膏)，加水又转化为CaSO4·2H2O。据此可用于石膏绷带、制作石膏模型、粉笔、工艺品、建筑材料。硫酸钙作为一种传统的骨修复材料，以其良好的生物相容性、可注射性、骨传导性等在骨修复方面具有良好的应用前景，美国Wright公司研制生产的MIIG骨水泥，不仅临床疗效和生物学性质更加确切、稳定，而且为微创治疗骨缺损提供了一种有效途径；但是，硫酸钙骨水泥同时也存在可注射时间较短，很快被吸收降解和缺乏骨诱导活性等缺点。透明质酸(Hyaluronicacid，orhyaluronate，HA)已经在医学领域得到广泛应用，包括黏弹性手术、关节炎治疗、防止术后组织粘连、药物缓释以及软组织的增大(如皮肤、泌尿系统及再造术的应用)等。日本生化学工业株式会社生产的透明质酸注射液(阿尔治)已经广泛应用于骨关节炎的关节内注射治疗。但是由于天然的HA在体内易于降解，不易存留，限制了其疗效的发挥。尤其是近年来在预防粘连和软组织填充等方面的应用，要求HA在人体内应具有适宜的存留时间，有时甚至要求在体内长期存留。由此激发了研究者对天然HA的结构改造工作的兴趣，并对其衍生物进行了大量的研究。改构的HA衍生物保留了HA良好的生物相容性，而且具有更好的流变学性能，对人体无毒、无刺激作用。结构改造的途径之一是使用交联剂对透明质酸的基团进行交联，在不同的基质中分别可得到形状为粉末、薄膜或涂层的不溶于水的制品。由于单一材料受限于材料本身性能，复合材料成为当前植骨材料的研究热点。理想的植骨材料应具有以下特性：具有生物降解性和生物相容性，无或低免疫原性；有骨传导性和骨诱导性；机械耐受性；可作为骨形成蛋白等多种细胞因子的载体。因此，符合上述植骨材料特性的一种新型复合植骨材料亟待开发。
技术实现思路
本专利技术的目的之一在于提供一种可注射骨替代材料，旨在解决硫酸钙吸收降解过快，缺乏骨诱导活性等问题。本专利技术的目的之二在于提供一种可注射骨替代材料的制备方法。本专利技术的目的之三在于提供一种可注射骨替代材料在骨损伤修复中的应用。为实现上述目的，本专利技术首先提供一种可注射骨替代材料，所述材料是由硫酸钙和透明质酸钠或交联透明质酸钠制成的一种膏状物；所述硫酸钙为二水硫酸钙；所述膏状物中二水硫酸钙和透明质酸钠或交联透明质酸钠重量比为200-270:1。优选地，所述膏状物中二水硫酸钙和透明质酸钠或交联透明质酸钠重量比为223:1。优选地，所述透明质酸钠为透明质酸钠水溶液，所述交联透明质酸钠为交联透明质酸钠水溶液；所述透明质酸钠水溶液或交联透明质酸钠水溶液质量浓度为0.08％-0.12％。优选地，所述透明质酸钠水溶液或交联透明质酸钠水溶液质量浓度为0.1％。优选地，所述交联透明质酸钠是由透明质酸钠与交联剂反应产生的，所述交联剂包括肉桂酸、甲醛、二羟甲基脲、二羟甲基乙基脲、聚异氰酸酯或乙烯基砜中的一种或几种。优选地，所述的交联剂为肉桂酸。本专利技术交联透明质酸钠可以自己制备，也可以在市面上购买。进一步地，本专利技术提供一种可注射骨替代材料的制备方法，所述方法是将无水硫酸钙与透明质酸钠或交联透明质酸钠溶液按照比例混合制得的可注射骨替代材料膏状物，所述膏状物中二水硫酸钙和透明质酸钠或交联透明质酸钠重量比为200-270:1，该方法的制备条件为常温、常压，湿度为40％-70％。如在一优选实施方式中，具体步骤如下：将无水硫酸钙与0.1％的质量浓度的透明质酸钠或交联透明质酸钠溶液按照重量为2:1的比例混合，室温，湿度40％-70％，1个标准大气压，用机械方法充分混匀，得到混合物中二水硫酸钙和透明质酸钠的重量比为223:1。进一步地，本专利技术提供了所述骨替代材料在促进成骨细胞的增殖和分化中的应用。本专利技术制备的骨替代材料经成骨细胞增殖和分化实验验证具有促进前成骨细胞增殖和分化的作用。进一步地，本专利技术还提供了所述可注射骨替代材料在制备骨修复支架中的应用。优选地，所述骨修复支架可由硫酸钙与透明质酸钠或交联透明质酸钠制得，也可以添加其他成分；所述的骨修复支架可以作为骨形成蛋白等多种细胞因子的载体；所述的骨形成蛋白包括：BMP-1、BMP-2、BMP-3、BMP-7、BMP-14。更进一步地，本专利技术还提供了所述可注射骨替代材料在骨损伤修复中的应用。本专利技术的有益效果如下：目前研究和应用的骨替代材料含有硫酸钙和透明质酸钠的产品种类繁多，并且成份复杂，往往包含三种或以上成份。但是到目前为止，此类材料并没有任何一种具有显著的优势并应用于临床。本专利技术的技术方案仅采用硫酸钙和透明质酸钠(或交联透明质酸钠)混合，其优势如下：1.本专利技术的骨替代材料制作简单且实用，外科医师可以在手术室现场制作。只需准备市售相关产品和无菌混合容器。这在手术室是可以轻易实现的。2.本专利技术的骨替代材料虽然原料组成少，但通过体外细胞和体内成骨实验均发现，与现有的骨替代材料硫酸钙相比，本专利技术的骨替代材料具有更好的生物相容性，更佳的促进前成骨细胞增殖和分化，从而促进体内成骨的作用。3.本专利技术的骨替代材料由于具有可注射性，因而可以用于微创手术，如骨囊肿的穿刺后注射。优于目前的固态的骨替代材料。总之，本专利技术提供的可注射骨替代材料，原料组成少，成本低，制作简单，使用方便。另外，本专利技术提供的骨替代材料是一种膏状物具有可注射性，有较高的粘度和抗溃散能力，可操作性强，而且还具有良好的成骨作用，在临床骨损伤修复中具有广大的应用前景。附图说明图1XRD分析硫酸钙和交联透明质酸钠混合后硫酸钙化学组成和晶体结构；图2三种材料在磷酸盐缓冲液PBS中的稳定性观察；图3三种材料对细胞活性的影响；图4不同浓度的三种材料对细胞增殖的影响；图5材料对细胞成骨分化的影响；图6X线分析可注射骨替代材料对细胞成骨的影响；图7Micro-CT分析可注射骨替代材料对细胞成骨的影响。具体实施方式以下实施用于说明本专利技术，但不用来限制本专利技术的范围。若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。本专利技术将无水硫酸钙与透明质酸钠水溶液或交联的透明质酸钠水溶液混合，制得可注射骨替代材料膏状物。所述膏状物具有较高的粘度和抗溃散能力，可操作性强。在体外的实验中显示，所述可注射骨替代材料具有高度的生物相容性，显著地促进小鼠前成骨细胞增殖和分化。在体内实验证实所述可注射骨替代材料和单纯的硫酸钙材料相比，具有更强的成骨能力。本专利技术所用的实验材料如下：无水硫酸钙(ALDRICH，货号255696)；交联透明质酸钠(Seikagakucorpora本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种可注射骨替代材料，其特征在于，所述骨替代材料是由硫酸钙和透明质酸钠或交联透明质酸钠制成的一种膏状物；所述硫酸钙为二水硫酸钙；所述膏状物中二水硫酸钙和透明质酸钠或交联透明质酸钠重量比为200‑270:1。

【技术特征摘要】
1.一种可注射骨替代材料，其特征在于，所述骨替代材料是由硫酸钙和透明质酸钠或交联透明质酸钠制成的一种膏状物；所述硫酸钙为二水硫酸钙；所述膏状物中二水硫酸钙和透明质酸钠或交联透明质酸钠重量比为200-270:1。2.如权利要求1所述骨替代材料，其特征在于，所述膏状物中二水硫酸钙和透明质酸钠或交联透明质酸钠重量比为223:1。3.如权利要求1或2所述骨替代材料，其特征在于，所述透明质酸钠为透明质酸钠水溶液，所述交联透明质酸钠为交联透明质酸钠水溶液；所述透明质酸钠水溶液或交联透明质酸钠水溶液质量浓度为0.08％-0.12％。4.如权利要求3所述骨替代材料，其特征在于，所述透明质酸钠水溶液或交联透明质酸钠水溶液质量浓度为0.1％。5.如权利要求1或2所述骨替代材料，其特征在于，所...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄志峰，李强，李波，吴志宏，邱贵兴，许德荣，黄振飞，尹博，
申请(专利权)人：黄志峰，
类型：发明
国别省市：北京;11