用于口服药物递送的新型核-壳纳米颗粒制造技术

本发明专利技术涉及口服纳米颗粒药物递送系统，包括用于使用疏水性的不溶于水的蛋白制备此系统的方法，所述纳米颗粒可以包括谷醇溶蛋白以产生所述口服药物递送系统。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
本专利技术一般地涉及药物递送技术，并且更具体地涉及口服纳米颗粒药物递送系统，包括用于使用疏水性的不溶于水的蛋白制备这样的系统的方法，所述纳米颗粒可以包括谷醇溶蛋白以产生口服药物递送系统。背景信息尽管处方儿科药物的制药市场估计为每年430亿美元，儿科友好的制剂的缺乏导致40％的世界人口处于不适当给药、非依从性、毒性及难于使用大部分药物的升高的风险中。例如，全反式视黄酸(ATRA)被用于治疗儿童急性早幼粒细胞性白血病，然而，现有的制剂具有差的化学稳定性、差的水溶性及差的口服生物利用度的问题。考虑到多于330万的HIV患者是儿童，大多数儿科HIV患者没有使用适当的药物治疗。主要在发达国家中，由于母婴传播及母乳喂养，儿科HIV非常难以消除。最近的世界卫生大会(WHA)已经认识到儿科患者的权利，在“使药物成为儿童所需规格(Makemedicineschildsize)”的全球性保护下促进对安全且有效的药物的需求。沙奎那韦是高度亲脂的蛋白酶抑制剂，其在HIV的治疗中使用并被归类在生物医药分类系统(BiopharmaceuticClassificationSystem,BCS)的IV类中。然而，沙奎那韦具有从味苦到差的溶解性以及渗透性的问题，导致约(0.7-4％)的低生物利用度。玉米醇溶蛋白，一种可以从玉米或玉蜀黍分离的植物蛋白，属于谷醇溶蛋白家族，所述谷醇溶蛋白家族包含大量非极性氨基酸，诸如脯氨酸、谷氨酰胺和天冬酰胺。玉米醇溶>蛋白是无气味、无毒、可生物分解并且不溶于水的，并因此是对于许多应用的引人注目的成分，所述应用包括在制药和医疗产业中的使用。在制药产业中，玉米醇溶蛋白已经被使用，例如，用于膜包衣材料和用于形成颗粒系统，诸如微米颗粒或纳米颗粒(美国专利号5,679,377(Bernstein等)，通过引用将其完整并入本文；Liu等，Biomaterials26(2005)109-115；Lopez和Murdan，JMicroencapsulation23(2006)303-314；Zhong等，FoodBiophysics3(2008)186-190；Parris等，JAgricFoodChemistry53(2005)4788-4792)。可将颗粒药物递送系统用于掩味、提高药物稳定性和药物溶解度。易于药物施用、安全性以及制剂赋形剂的适口性是剂型特别是用于儿科使用的剂型的最重要的决定因素。通常，对于儿科药物，挑战仍然存在于安全性和儿科制剂中使用的赋形剂的适口性、易于施用及患者的依从性、特殊储存条件、与食物和饮料的相容性、以及考虑到儿科GI生理学设计儿科药物制剂。因此，需要用于制备玉米醇溶蛋白颗粒的新方法以使得颗粒可用于口服施用。还需要新的治疗载体用于以安全且有效的方式进行重要疗法的递送，以便克服与儿科口服施用相关的挑战。专利技术概述使用食品级聚合物，申请人已经开发了一种用于儿科患者的口服纳米颗粒药物递送系统。为此目的，使用例如玉米醇溶蛋白(一种玉米蛋白质)作为疏水性核以及酪蛋白(一种乳蛋白)或球状糖蛋白诸如乳铁蛋白作为壳，开发了纳米颗粒。在实施方案中，公开了一种纳米颗粒，所述纳米颗粒包含至少两种蛋白，其中第一蛋白是谷醇溶蛋白，并且第二蛋白是β-酪蛋白或乳铁蛋白，且其中纳米颗粒表现出核-壳结构。在一方面，谷醇溶蛋白包括白玉米醇溶蛋白、黄玉米醇溶蛋白、麦醇溶蛋白(gliadin)、大麦醇溶蛋白(hordein)或高粱醇溶蛋白。在另一方面，纳米颗粒还可以包含货物分子，其中所述货物分子是II类或IV类药物。在一个相关的方面，货物分子包括制药材料、治疗材料、诊断剂、农业材料、免疫增强剂、生物活性剂及其组合。在一方面，货物分子包括视黄醇、13-反式-视黄酸(维甲酸)或全反式视黄酸(ATRA)、13-顺式-视黄酸(异维甲酸)、9-顺式-视黄酸(阿利维甲酸)、视黄醛、阿维A酯(etretnate)、阿维A酸(acitretin)、α-胡萝卜素、β-胡萝卜素、γ-胡萝卜素、β-隐黄素、叶黄素、玉米黄质及其组合。在另一方面，货物分子是沙奎那韦。在一方面，纳米颗粒通过喷雾干燥法或相分离法形成。在另一方面，纳米颗粒还包含货物，其中所述货物是细胞、蛋白质、核酸、抗体、生长因子或其组合。在一个相关的方面，所述货物被吸附至纳米颗粒的表面。在一方面，纳米颗粒是交联的，其中交联剂包括京尼平。在另一方面，纳米颗粒的谷醇溶蛋白是PEG化的。在一方面，纳米颗粒为干燥、自由流动、无色或白色、不吸湿的粉末的形式。在另一方面，纳米颗粒包含稀释剂、赋形剂或载体以形成药学上可接受的组合物。在一个相关的方面，组合物是口服制剂并任选地被包含在食物或饮料中。在一个实施方案中，公开了一种试剂盒，所述试剂盒包括：冻干的粉末或分散体，所述冻干的粉末或分散体包含如本文公开的纳米颗粒；一种或更多种缓冲液；一种或更多种标记物；一种或更多种容器；及说明手册，其中说明手册公开了如何使用冻干的粉末。在另一个实施方案中，公开了一种制备纳米颗粒的方法，所述方法包括：在水醇溶剂中溶解谷醇溶蛋白以形成有机相；将有机相添加到缓冲液中以形成沉淀物，其中缓冲液包含柠檬酸盐阴离子、另外的蛋白、任选地至少一种货物分子、或任选地稳定化分子，所述稳定化分子包括树胶、多糖或果胶或其组合；对所述沉淀物进行声处理；离心剩余的水相以形成团块；洗涤所述团块，任选地添加冷冻保护剂；以及冻干所述团块，其中得到的纳米颗粒具有在约90nm到约300nm之间的颗粒尺寸。在一方面，另外的蛋白是β-酪蛋白或乳铁蛋白并且所述多糖是右旋糖酐或阿拉伯树胶。在一个实施方案中，公开了一种制备纳米颗粒的方法，所述方法包括：在包含缓冲液的水醇溶剂中溶解谷醇溶蛋白和第二蛋白以形成沉淀物，其中所述缓冲液包含柠檬酸盐阴离子；对所述沉淀物进行声处理以形成声处理物；任选地将一种或更多种货物分子添加到声处理物中以形成混合物；将声处理物或混合物装载到喷雾干燥器中，将所述声处理物或混合物喷雾干燥进入收集筒中以形成喷雾干燥的材料；以及从收集筒中收集喷雾干燥的材料，其中得到的纳米颗粒具有在小于约90nm到约300nm之间的颗粒尺寸。在一个相关的方面，其中所述另外的蛋白是β-酪蛋白或乳铁蛋白。在一个实施方案中，公开了如所描述的纳米颗粒在制备用于治疗需要其的受试者中的紊乱的药物中的用途，其中所述紊乱包括急性髓系白血病、早幼粒细胞性白血病、神经母细胞瘤和儿科HIV。在另一个实施方案中，公开了一种治疗紊乱的方法，所述方法包括对需要其的受试者口服施用如本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种纳米颗粒，所述纳米颗粒包含至少两种蛋白，其中第一蛋白是谷醇溶蛋白，并且第二蛋白是β‑酪蛋白或乳铁蛋白，且其中所述纳米颗粒表现出核‑壳结构。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.06.04 US 61/830,947;2014.01.22 US 61/930,1541.一种纳米颗粒，所述纳米颗粒包含至少两种蛋白，其中第一蛋白是谷醇溶蛋白，并且
第二蛋白是β-酪蛋白或乳铁蛋白，且其中所述纳米颗粒表现出核-壳结构。
2.根据权利要求1所述的纳米颗粒，其中所述谷醇溶蛋白包括白玉米醇溶蛋白、黄玉米
醇溶蛋白、麦醇溶蛋白、大麦醇溶蛋白或高粱醇溶蛋白。
3.根据权利要求2所述的纳米颗粒，所述纳米颗粒还包含货物分子。
4.根据权利要求3所述的纳米颗粒，其中所述货物分子选自BCSII类和IV类药物的组。
5.根据权利要求3所述的纳米颗粒，其中所述货物分子是选自由以下组成的组的类视
黄醇：视黄醇、13-反式-视黄酸(维甲酸)或全反式视黄酸(ATRA)、13-顺式-视黄酸(异维甲
酸)、9-顺式-视黄酸(阿利维甲酸)、视黄醛、阿维A酯、阿维A酸、α-胡萝卜素、β-胡萝卜素、γ-
胡萝卜素、β-隐黄素、叶黄素、玉米黄质及其组合。
6.根据权利要求3所述的纳米颗粒，其中所述货物分子是沙奎那韦。
7.根据权利要求1所述的纳米颗粒，其中所述纳米颗粒通过喷雾干燥法或相分离法形
成。
8.根据权利要求1所述的纳米颗粒，所述纳米颗粒还包含货物，其中所述货物是细胞、
蛋白质、核酸、抗体、生长因子或其组合。
9.根据权利要求8所述的纳米颗粒，其中所述货物被吸附至所述纳米颗粒的表面。
10.根据权利要求1所述的纳米颗粒，其中所述纳米颗粒是交联的，且其中交联剂是京
尼平。
11.根据权利要求1所述的纳米颗粒，其中所述纳米颗粒的所述谷醇溶蛋白是PEG化的，
其中所述PEG具有在约3kDa和20kDa之间的分子量。
12.根据权利要求1所述的纳米颗粒，其中所述纳米颗粒为干燥、自由流动、无色或白
色、不吸湿的粉末的形式。
13.根据权利要求1所述的纳米颗粒，所述纳米颗粒还包含稀释剂、赋形剂或载体，以形
成药学...

【专利技术属性】
技术研发人员：奥玛赞努·佩鲁马尔，穆罕默德·萨伊德·A·阿拉塔尼，
申请(专利权)人：南达科他州立大学，
类型：发明
国别省市：美国;US