前体定向生物合成的尿苷肽类抗生素及其用途制造技术

本发明专利技术涉及前体定向生物合成的尿苷肽类抗生素及其用途。具体地，本发明专利技术涉及式I化合物或其药学可接受的盐或溶剂合物，其中各取代基如说明书所述。本发明专利技术化合物具有抗菌活性并且可作为抗菌药物例如抗结核病药物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药化学领域，具体涉及一类新的可作为细菌抑制剂的化合物，特别涉及一类具有抗菌活性的尿苷肽类抗生素及其制备方法，以及此类化合物在作为药物特别是作为抗菌药物例如抗结核病药物方面的应用。
技术介绍
结核病(TB)是由结核分枝杆菌引起的传染性疾病，近年来其流行重新加重。我国是全球22个TB高负担国家之一，患病率高，耐药率也高。据世界卫生组织(WHO)统计，我国约5.5亿人感染了结核菌，其中耐药患者超过40万，是世界上新增结核病例最多、多药耐药结核病发生率最高的国家之一。因此，TB重新成为全球、特别是我国十分关注的公共卫生和社会问题。目前，临床广泛使用的抗TB药物仍然是上世纪70年代前研发的药物，如异烟肼(INH)、利福平(RFP)、吡嗪酰胺和乙胺丁醇等，因其有效的抗TB作用一直是临床TB治疗的一线用药。然而，由于此类药物的长期使用以及TB患者的用药疗程长等缘故，已不可避免地产生了日趋严重的耐药问题；同时这些药物还存在肝肾功能损伤、胃肠道反应等毒副作用，部分限制了此类药物的临床使用。尤其我国是一个TB高发国家，面临的问题更加严峻。自上个世纪七十年代中期，RNA聚合酶抑制剂——利福平成功用于临床以来，近40年来没有一种专门用于TB治疗的药物开发成功；也未见新结构骨架的抗结核候选物出现。因此，研究新靶点、新作用机制或新化学实体的抗TB新药，以克服“TB治疗药物的耐药”这一全球性难题，近年来已成为全球科学家研究的重点与热点之一。人们已经获得并表征了一种具有抗结核分支杆菌活性的尿苷肽类抗生素SansanmycinA，在本文中可缩写为SSA。例如文献(YunyingXie,etal.ANewNucleosidyl-peptideAntibiotic,Sansanmycin,TheJournalofAntibiotics.2007,60(2):158-161)中详细公开了SSA这种尿苷肽类抗生素的制备、结构分析、表征以及对某些细菌(例如结核分支杆菌、绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌和大肠杆菌)的抗菌活性。SansanmycinA的化学结构式如下：人们仍然期待有新颖而有效的抗菌药例如抗结核病的药物用于临床。
技术实现思路
本专利技术的目的是寻找具有有效的抗菌新化合物。本专利技术人令人惊奇的发现，具有式I结构的取代尿苷肽类抗生素具有令人期待的效果。本专利技术基于此发现而得以完成。为此，本专利技术第一方面提供了以下式I化合物：或其药学可接受的盐或溶剂合物，其中R1和R2中的一个是R1和R2中的另一个是选自下列的基团：其中R3是氢或者是1-3个(例如1、2或3个)选自下列的基团：羟基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基。根据本专利技术第一方面的化合物，其中R1选自：H、根据本专利技术第一方面的化合物，其中R2选自：根据本专利技术第一方面的化合物，其中R1选自：H、并且R2选自：根据本专利技术第一方面的化合物，其中R1为时，R2不是根据本专利技术第一方面的化合物，其中R1为时，R2是根据本专利技术第一方面的化合物，其选自实施例部分制备的本专利技术化合物。根据本专利技术第一方面的化合物，其中所述的烷基是直链或支链的烷基。根据本专利技术第一方面的化合物，其中所述的C1-6烷基是选自下列的烷基：C1-6烷基、C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基。根据本专利技术第一方面的化合物，其中所述的卤素选自：氟、氯、溴、碘。在一个实施方案中，所述的卤素选自：氟、氯、溴。根据本专利技术第一方面的化合物，其是选自下列的化合物或其药学可接受的盐(本文及以下化合物1至化合物39中，数值及其标示折线是表示该化合物质谱数据的标示，化合物本身并没有这些数据和折线，例如化合物1中的数值615、658、707、819及其折线，因此更简洁表述这些化合物时可以删除这些数据及其折线)：本专利技术第二方面提供了制备本专利技术第一方面所述式I化合物的方法，其照本专利技术人/申请人的中国专利申请公开号CN101153052A中实施例1的方法进行，并在消毒前或消毒后向发酵培养基中加入不同的苯丙氨酸衍生物(L-4-Me-Phe，L-3-Me-Phe，L-2-Me-Phe，L-4-Cl-Phe，L-3-Cl-Phe，L-2-Cl-Phe，L-4-Br-Phe，L-3-Br-Phe，L-2-Br-Phe，L-4-F-Phe，L-3-F-Phe，L-2-F-Phe，L-4-MeO-Phe，加入量为1mM-6mM，例如约4mM)。在一个实施方案中，发酵培养基及菌种与CN101153052A中的相同，发酵时间4-8天，最优6天，发酵后离心或过滤除去菌丝体，上清或滤液上4006大孔吸附树脂，10％，20％，30％丙酮水溶液分步洗脱，收集活性部分，过ODS柱，用不同浓度的甲醇水溶液洗脱，合并活性部分，浓缩，冷干，干品溶于20％的甲醇水溶液，用制备HPLC进行制备，条件：色谱柱：Shim-packPREP-ODS柱(Shim-pack，Kyoto，Japan)，250×20mm，10μm；洗脱：不同浓度MeOH的0.1％(w/v)(NH4)2CO3)溶液洗脱，流速：5ml/min；检测波长254nm，柱温：40℃。根据本专利技术第二方面的方法，其还包括使所得式I化合物进行纯化的步骤。在一个实施方案中，所述的是使用制备型液相色谱法纯化的。例如可以参考文献(例如YunyingXie,etal.ANewNucleosidyl-peptideAntibiotic,Sansanmycin,TheJournalofAntibiotics.2007,60(2):158-161中详细公开的)方法进行纯化。本专利技术方法还可参考文献记载的方法(例如YunyingXie,etal.TheJournalofAntibiotics.2007,60(2):158-161)进行，本专利技术方法可使用该文献中记载的由本专利技术人/申请人以保藏号CGMCCNo.1764保藏的菌株StreptomycesspSS进行。在本专利技术第二方面的制备方法中，在必要情况下，在式I化合物制备过程中，为防止有些基团(如氨基、羟基等)发生不希望的反应，需要对这些基团予以保护，同时，在适当的时候予以去除保护基。这些实施例不胜枚举的，没有具体提及的保护基的使用和脱保护的方法也属于本专利技术的范围之内。本专利技术第三方面涉及一种药物组合物，其包含本专利技术第一方面任一项所述的式I化合物，以及任选的一种或多种药学可接受的载体或赋形剂。本专利技术第四方面涉及本专利技术第一方面任一项所述的式I化合物在制备用于治疗和/或预防哺乳动物(包括人)感染性疾病(例如由细菌感染引起的疾病，例如由结核杆菌感染引起的疾病，例如结核病)的药物中的用途。本专利技术第五方面涉及一种在有需要的哺乳动物中治疗和/或预防哺乳动物(包括人)感染性疾病(例如由细菌感染引起的疾病，例如由结核杆菌感染引起的疾病，例如结核病)的方法，该方法包括给有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本专利技术第一方面任一项所述的式I化合物。本专利技术第六方面涉及用于治疗和/或预防哺乳动物(包括人)感染性疾病(例如由细菌感染引起的疾病，例如由结核杆菌感染引起的疾病，例如结核病)的药物组合物，该药物组合物包含本专利技术第一方面任一项所本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I化合物：或其药学可接受的盐或溶剂合物，其中R1和R2中的一个是R1和R2中的另一个是选自下列的基团：其中R3是氢或者是1‑3个选自下列的基团：羟基、卤素、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基。

【技术特征摘要】
2016.04.11 CN 20161023523621.式I化合物：或其药学可接受的盐或溶剂合物，其中R1和R2中的一个是R1和R2中的另一个是选自下列的基团：其中R3是氢或者是1-3个选自下列的基团：羟基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基。2.根据权利要求1的化合物，其中R1选自：H、3.根据权利要求1的化合物，其中R2选自：4.根据权利要求1的化合物，其中R1选自：H、并且R2选自：5.根据权利要求1的化合物，其中R1为时，R2不是或者，R1为6.根据权利要求1的化合物，其是选自下列的化合物或其药学可接受的盐：7.制备权利要求1-6任一项所述式I化合物的方...

【专利技术属性】
技术研发人员：解云英，陈汝贤，许鸿章，洪斌，何宁，侍媛媛，
申请(专利权)人：中国医学科学院医药生物技术研究所，
类型：发明
国别省市：北京;11