有丝分裂驱动蛋白抑制剂及其使用方法技术

本发明专利技术涉及有丝分裂驱动蛋白、特别是KSP的抑制剂以及制备这些抑制剂的方法。本发明专利技术还提供包含本发明专利技术抑制剂的药物组合物以及将所述抑制剂及药物组合物应用于多种病症的治疗及预防的方法。

【技术实现步骤摘要】
有丝分裂驱动蛋白抑制剂及其使用方法专利技术背景相关申请本申请要求享受于2004年10月19日申请的且标题为“有丝分裂驱动蛋白抑制剂及其使用方法”(MITOTICKINESININHIBITORSANDMETHODSOFUSETHEREOF)的美国临时专利申请No.60/620,048的优先权，以及于2005年10月17日申请的且标题也为“有丝分裂驱动蛋白抑制剂及其使用方法”、署名有与本申请相同的共同专利技术人且所指定的代理人卷号为ARR013CIP的美国非临时专利申请的优先权，这两个申请在此全文引入作为参考。专利
本专利技术涉及新的有丝分裂驱动蛋白，尤其是有丝分裂驱动蛋白KSP的抑制剂，包含该抑制剂的药物组合物以及制备这些抑制剂的方法。本专利技术的化合物可用于可以通过抑制有丝分裂来加以治疗的疾病的医治，这些疾病包括细胞增生性疾病，例如癌症、增生、再狭窄、心脏肥大、免疫性病症、真菌感染以及炎症。现有技术说明在癌症治疗所使用的治疗剂中有紫杉烷(taxanes)及长春花生物碱，其作用于微管。微管是有丝分裂纺锤体的主要结构单元，其负责将基因组的复制拷贝分配到由细胞分裂得到的两个子细胞的每一个。据推断这些药物对有丝分裂纺锤体的破坏作用引起癌细胞分裂的抑制并诱导癌细胞死亡。但是，微管形成其他类型的细胞结构，包括用于神经过程中的胞内运输的轨道(tracks)。由于药物例如紫杉烷及长春花生物碱并不特异性地靶向于有丝分裂纺锤体，这使得它们具有限制其应用价值的副作用。人们对改进用于治疗癌症的药剂的特异性相当关注，其部分原因是，如果可以减少与这些药剂给药相关的副作用，便将会实现有改善的治疗益处。传统地，癌症治疗的显著改进一直与通过新机制作用的治疗剂的发现有关。例子不仅包括所述紫杉烷而且包括拓扑异构酶I抑制剂的喜树碱类。从这两个角度看，对于新的抗癌药剂，有丝分裂驱动蛋白是有吸引力的靶标。有丝分裂驱动蛋白对于有丝分裂纺锤体的装配及功能是必需的酶，却一般不是其他微管结构例如神经过程的组成部分。在有丝分裂的所有阶段期间，有丝分裂驱动蛋白均起着必不可少的作用。这些酶是将ATP水解所释放的能量转化为机械力的“分子马达”，其驱动细胞货物(cellularcargoes)沿微管定向运动。足以应付此项任务的催化结构域为约340个氨基酸的紧密结构。在有丝分裂期间，驱动蛋白将微管组织成为作为有丝分裂纺锤体的双极结构。驱动蛋白介导染色体沿纺锤体微管运动，并传递在与有丝分裂特定阶段有关的有丝分裂纺锤体中的结构变化。有丝分裂驱动蛋白功能的实验性干扰引起有丝分裂纺锤体畸形或机能障碍，常导致细胞周期停滞及细胞死亡。在已确认的有丝分裂驱动蛋白中有驱动蛋白纺锤体蛋白(KSP)。KSP属于正端定向的微管马达(plusend-directedmicrotubulemotors)的进化上保守的驱动蛋白亚家族，所述马达装配成由反向平行的同型二聚体组成的双极同型四聚体。在有丝分裂期间，KSP与有丝分裂纺锤体的微管结合。向人类细胞微量注射抗KSP的抗体可阻止纺锤极在细胞分裂前中期期间分离，产生单极纺锤体且导致有丝分裂停止并诱导编程性细胞死亡。在其他非人类生物体中的KSP以及相关驱动蛋白使反向平行的微管成束并使它们相对于彼此滑动，由此迫使纺锤极分离。KSP还可以介导在分裂后期的B纺锤体伸长以及微管在纺锤极上的聚集。人类KSP(亦称为HsEg5)已经有过描述(Blangy等，Cell，83：1159-69(1995)；Whitehead等，ArthritisRheum.，39：1635-42(1996)；Galtio等，J.CellBiol，135：339-414(1996)；Blangy等，J.Bio.Chem.，272：19418-24(1997)；Blangy等，CellMotilCytoskeleton，40：174-82(1998)；Whitehead及Rattner，J.CellSci，111：2551-61(1998)；Kaiser等，JBC，274：18925-31(1999)；GenBank登录号：X85137，NM004523及U37426)，并且KP基因(TRIP5)片段也已经有过描述(Lee等，Mol.Endocrinol，9：243-54(1995)；GenBank.登录号L40372)。已经报道过非洲爪蟾属KSP同系物(Eg5)以及果蝇属K-LP61F/KRP130。近来已经描述过KSP的小分子抑制剂：Mayer等，Science，286：971-4(1999)；Maliga等，ChemistryandBiology，9：989-96(2002)Sakowicz等，CancerResearch64：3276-80(2004)；Yan等，J.Mol.Biol.335：547-554(2004)；Coleman等，ExpertOpin.Ther.Patents14(12)：1659-67(2004)；Cox等，Bioorg.Med.Chem.Lett.15：2041-5(2005)；Gartner等，ChemBioChem6：1173-7(2005)；Bergnes等，CurrentTopicsinMedicinalChemistry5：127-45(2005)；以及PCT公开号WO00/130,768、WO01/30768、WO01/98278、WO03/050,064、WO03/050,122、WO03/049,527、WO03/049,679、WO03/049,678、WO03/051854、WO03/39460、WO03/079,973、WO03/088,903、WO03/094,839、WO03/097,053、WO03/099,211、WO03/099,286、WO03/103,575、WO03/105,855、WO03/106,426、WO04/032,840、WO04/034,879、WO04/037,171、WO04/039,774、WO04/055,008、WO04/058,148、WO04/058,700、WO04/064,741、WO04/092147、WO04/111023、WO04/111024、WO05/035512、WO05/017190、WO05/018547及WO05/019206。对于新的有丝分裂化疗药物的发现及开发，有丝分裂驱动蛋白是有吸引力的靶标。因此，本专利技术的目的在于提供可用于抑制有丝分裂驱动蛋白KSP的化合物、方法及组合物。专利技术概述本专利技术提供用于治疗可通过抑制有丝分裂来加以治疗的疾病的化合物。特别地，本专利技术的一个方面提供抑制有丝分裂驱动蛋白，尤其是有丝分裂驱动蛋白KSP的化合物及其药物组合物。这种化合物作为治疗剂对于可以通过抑制微管结构包括有丝分裂纺锤体的装配和/或功能加以治疗的疾病具有效用。一般地，本专利技术涉及通式I的化合物：及其代谢物、溶剂合物、经拆分的对映异构体、非对映异构体、外消旋混合物及药学上可接受的盐及前药，其中：X为O、S、S(O)或S(O)2；R为Z-NR2R3、Z-OH或Z-OP(=O)(ORa)(ORa)；R1为烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、饱和或部分不饱和的环烷基、饱和或部分不饱和本文档来自技高网...

【技术保护点】
化合物，其选自：及其经拆分的对映异构体和非对映异构体。FDA0000405117170000011.jpg,FDA0000405117170000021.jpg,FDA0000405117170000031.jpg,FDA0000405117170000041.jpg,FDA0000405117170000051.jpg

【技术特征摘要】
2004.10.19 US 60/620,048;2005.10.17 US 11/252,2321.化合物，其选自：及其经拆分的对映异构体和非对映异构体。2.如权利要求1所述的化合物，其具有结构：及其药学上可接受的盐。3.如权利要求1所述的化合物，其具有结构：及其药学上可接受的盐。4.如权利要求1所述的化合物，其具有结构：及其药学上可接受的盐。5.如权利要求1所述的化合物，其具有结构：及其药学上可接受的盐。6.权利要求1至5中任一权利要求所述的化合物在制备用于治疗能够通过抑制有丝分裂而治疗的人类或动物中疾病或病症的药物中的用途。7.权利要求1至5中任一权利要求所述的化合物在制备用于治疗异常细胞生长疾病状态的药物中的用途。8.如权利要求7所述的用途，其中所述异常细胞生长疾病状态是过度...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·汉斯，E·M·华莱士，Q·赵，J·P·利西卡托斯，T·埃彻尔，E·莱尔德，J·洛宾逊，S·阿伦，
申请(专利权)人：阿雷生物药品公司，
类型：发明
国别省市：