肾脏型谷氨酰胺酶抑制剂及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及肾脏型谷氨酰胺酶抑制剂及其制备方法和用途。具体而言，本发明专利技术涉及用于抑制肾脏型谷氨酰胺酶活性的化合物和组合物，所述化合物在治疗中，特别是用于治疗或预防与谷氨酰胺酶活性增高有关的病症特别是癌症中的用途。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种肾脏型谷氨酰胺酶的抑制剂及其制备方法和在治疗肾脏型谷氨酰胺酶活性增高相关的疾病中的用途。
技术介绍
肿瘤细胞的快速生长不仅需要能量，而且也需要核酸、脂肪酸和蛋白质进行新细胞的生成。谷氨酰胺作为人体中最丰富的氨基酸，在肿瘤细胞的生长和发展过程中起到了至关重要的作用(參见，文献 DeBerardinis, R. J. et al. (2008)The biology of cancer Metabolic reprogramming fuels cell growth and proliferation. Cell MetaDolism7 :11-20 和文献 Hsu，P. P. and Sabatini，D. M. (2008) Warburg and beyard. Cell 134 703-707)。因此，许多肿瘤細胞被描述为“沉溺于谷氨酰胺”(addicted to glutamine)的细胞(穸见 Wise D. R. and Thompson C. B. (2010) Glutamine addiction a new therapeutictarget in cancer. Trends in Biochemical Sciences 35 :427-433)。 在谷氨酰胺新陈代谢的过程中，其中ー个重要的酶是谷氨酰胺酶，它位于细胞中线粒体的内膜(参见 Shapiro，R. A. et al. (1985) The orientation ofphosphate-dependent glutaminase on the inner membrane of rat renalmitochondria. Arch Biochem Biophys 243 :1-7)，可以催化由谷氨酰胺生成谷氨酸的反应，谷氨酸在谷氨酸脱氢酶的作用下转变为a -酮戊ニ酸，以底物的形式进入三羧酸循环，为肿瘤细胞的大分子合成提供新陈代谢的中间体(参见Lu W. Q. et al. (2010)Cancermetabolism is glutamine sweeter than glucose. Cancer cell 18:199-200)。谷氣酉先胺酶可以分为两种亚型(isoform)，ー种叫肝脏型(liver type)谷氨酰胺酶，其只在出生后的肝脏周边細胞表达；另ー种叫做肾脏型(kidney type)谷氨酰胺酶，其在身体的各个部分比如肾脏、大脑、肠、肝脏、淋巴細胞都有丰富的表达，重要的是经常存在于肿瘤細胞中(参见 Szeliga，M and 0bara_Michlewska，M. (2009)Glutamine in neoplastic cells focus on the expression and role of glutaminases. Neurochem Int 55:71-75)。这两种亚型虽然在氨基酸的序列上高度相似，但它们来自不同的相关基因(参见Elgadi，K. M. et al. (1999)Cloning and abalysis of unique human glutaminase isoformsgenerated by tissue-specific alterative splicing. Physiol Genomics 27 :367-376)，具有不同的蛋白结构和动力学特征，从而行使不同的功能，并且涉及的调节机制也不同。细胞的恶性转化伴随着核酸和蛋白质合成的显著增加。对快速增长的肿瘤细胞来说蛋白质的高速合成，需要不断提供必需和非必需的氨基酸，谷氨酰胺作为人体中最丰富的氨基酸，为这ー巨大的需求提供了保证(参见Medina，M. A. (2001)Glutaminemetabolism Nutritional and clinical significance，glutamine and cancer. J Nutr131 2539S-2542S)0谷氨酰胺代谢在細胞内的线粒体中进行，因此谷氨酰胺必须通过細胞膜从细胞外运到细胞质中，再从细胞质中通过线粒体膜运到线粒体内(参见Bode，B. (2001)Recent molecular advances in mammalian glutamine transport. J. Nutr. 131 2475S-2485S)。研究表明，肿瘤细胞通过细胞膜运输谷氨酰胺远比正常细胞快。在艾氏腹水(Ehrlich ascites)癌细胞上的研究,也证明了该癌细胞线粒体膜上存在的ー种特殊的谷氨酰胺运输系统可以比正常细胞更快的速度把谷氨酰胺运入线粒体(參见Molina，M. etal. (1995)blutamme transport by vesicles isolated from tumor cell mitochondria丄inner membrane. Biochem J. 308 :629-633)。因为谷氨酰胺酶的活性是依赖于无机磷的浓度(參见 Medina, M. et al. (1988b) Effects of palmitate, acetate and glucose inglutamine metabolism in Ehrlich ascites tumor cells.Biochimie 70:833-834),而肿瘤细胞线粒体中无机磷浓度高，所以其谷氨酰胺酶活性高。事实上科学研究证明谷氨酰胺酶的高活性和肿瘤细胞的快速生长紧密相关(參见Souba，W.W. (1993)Glutamineand cancer. Ann. Surg. 218 :715-728)。用谷氨酸胺酶的反义(anti sense) mRNA 去转染艾氏腹水癌细胞，不但它们的生长受到抑制而且形态也发生了变化。用反义mRNA转染的癌细胞，接种到小鼠体内，这样的癌细胞完全失去了产生肿瘤的能力，这样的小鼠和健康动物完全一样(參见 Lobo, C. et al. (2000) Inhibition of glutaminase expression byantisense mRNA decreases growth and tumourigenicity of tumor cells. Biochem.J. 348 :257-161)。这些科学发现充分说明了谷氨酰胺酶的活性与肿瘤发生和发展紧密相关，谷氨酰胺酶已成为抗肿瘤疗法中受到人们极大关注的目的基因。但是，迄今尚未有关于通过有效抑制谷氨酰胺酶来有效抑制肿瘤的药物或疗法的报道。
技术实现思路
在第一方面，本专利技术提供了ー种具有下式的化合物或其可药用盐本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有下式的化合物或其可药用盐：其中：R1选自H、卤素、(C1?C6)烷基；更优选地为H；R2选自H、OH、O?(C1?C6)烷基；更优选地为H；R3选自H、卤素、(C1?C6)烷基、OH、O?(C1?C6)烷基、O?(C1?C6)烷基?COOH、O?(C1?C6)烷基?芳基、OCO?(C1?C6)烷基、SH、S?(C1?C6)烷基、S?(C1?C6)烷基?芳基、NO2、NH2、NH?(C1?C6)烷基、N((C1?C6)烷基)2、N?(C1?C6)烷基?芳基；更优选为Br、CH(CH3)2、CH(CH3)3、SCH3。R4选自H、卤素、(C1?C6)烷基、O?(C1?C6)烷基、COOH、NO2、NH2、NH?(C1?C6)烷基、N((C1?C6)烷基)2；更优选为H、Br、NO2；或者，R3和R4也可与其所连接的碳原子或杂原子一起形成芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基可任选地被取代，所述芳基优选为苯基，所述杂芳基优选为二氧杂环戊烯；R5选自H、卤素、(C1?C6)烷基；优选为H、F、Cl、Br；更优选为H；R4和R5也可与其所连接的碳原子或杂原子一起形成芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基可任选地被取代，所述芳基优选为苯基；Z选自C、O、S、N；优选为C、N；更优选为C。FSA00000588357700011.tif...

【技术特征摘要】
1.一种具有下式的化合物或其可药用盐2.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R1和R5各自独立地选自H、F、Cl、Br。3.权利要求1或2的化合物或其可药用盐，其中R2选自H、OH、OCH3>0CH2CH3。4.前述任一项权利要求的化合物或其可药用盐，其中R3选自H、F、Cl、Br、1、0H、0CH3、OCH2CH3' CH (CH3) 2 > CH (CH3) 3、OCH2COOH' OCH2Ph' OCOCH3' SCH3> N (CH3) 2、N (CH2CH3) 2。5.前述任一项权利要求的化合物或其可药用盐，其中R4选自H、Cl、Br、1、C00H、NO2,N (CH3) 2。6.前述任一项权利要求的化合物或其可药用盐，其中R3和R4与其所连接的碳原子或杂原子一起形成苯基或二氧杂环戍烯。7.前述任一项权利要求的化合物或其可药用盐，其中R4和R5与其所连接的碳原子或杂原子一起形成苯基。8.前述任一项权利要求的化合物或其可药用盐，其中Z为C或N。9.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R1 选自 H、F、Cl、Br、I ；R2 选自 H、OH、OCH3、OCH2CH3 ；R3 选自 H、F、Cl、Br、1、OH、OCH3> 0CH2CH3> CH (CH3) 2、CH (CH3) 3、OCH2COOH, OCH2PK 0C0CH3、SCH3、N(CH3) 2、N(CH2CH3)2 ；R4 选自 H、Cl、Br、1、N02、N(CH3)2 ；或者，R3和R4也可与其所连接的碳原子或杂原子一起形成任选地被取代芳基或杂芳基；R5 选自 H、Cl、fc ； Z 选自 C、O、S、N。10.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中 R1 选自 H、Cl、Br ；R2 选自 H、OH、OCH3、OCH2CH3 ；R3 选自 H、Cl、Br、OH、OCH3> 0CH2CH3> CH (CH3) 2、CH ...

【专利技术属性】
技术研发人员：王建斌，
申请(专利权)人：王建斌，
类型：发明
国别省市：