嘧啶基-吡啶氧基-萘基化合物以及治疗IRE1相关疾病和病症的方法技术

本文描述了具有肌醇必需酶1(IRE1)调节活性或功能的具有式(I)或(I′)结构的嘧啶基‑吡啶氧基‑萘基化合物：或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，并且具有本文所述的取代基和结构特征。还描述了包含式(I)或(I′)化合物的药物组合物和药物，以及单独使用此类IRE1调节剂和与其他治疗剂组合使用此类IRE1调节剂的方法，所述方法用于治疗雌激素受体介导的或依赖于雌激素受体的疾病或病状。

Pyrimidinyl pyridyloxy naphthyl compounds and methods for the treatment of IRE1 related diseases and disorders

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】嘧啶基-吡啶氧基-萘基化合物以及治疗IRE1相关疾病和病症的方法相关申请的交叉引用本申请要求2017年3月17日提交的国际专利申请第PCT/CN2017/077059号的优先权，所述申请的内容以引用的方式整体并入本文。
本文描述了靶向肌醇必需酶1(IRE1α、α)的化合物，所述化合物包括其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物、前药、包含此类化合物的药物组合物，以及使用此类化合物治疗、预防或诊断疾病的方法。
技术介绍
激酶/内切核糖核酸酶肌醇必需酶1(IRE1a、alpha、α)，即触发未折叠蛋白应答(UPR)的内质网中错误折叠蛋白积聚的关键传感器之一，是结合IRE1α激酶部分上的ATP结合位点并阻断其内切核糖核酸酶活性的抑制剂的用于包括癌症在内的多种疾病的潜在治疗靶标。IRE1α是跨膜双功能蛋白，具有与错误折叠蛋白结合的腔结构域(luminaldomain)、跨膜区段以及由激酶部分和串联的内切核糖核酸酶结构域组成的细胞质部分。结构-活性关系(SAR)研究导致化合物在重组IRE1α激酶筛选中具有选择性，并有效抵抗重组IRE1α以及细胞IRE1α的内切核糖核酸酶活性。IRE1α活性介导UPR的某些细胞保护和促存活功能，增加某些肿瘤细胞系的活力和生长，并且可能是阻断恶性肿瘤生长的特异性小分子抑制剂的有效治疗靶标，这与早期报道相反(Harrington,P.E.等(2015)ACSMed.Chem.Lett.6:68-72)。另外，IRE1α的抑制剂可在治疗学上用于除癌症之外的其他类型的疾病，其包括某些自身免疫性疾病、神经退行性疾病、纤维化和代谢性疾病(WangM.和Kaufman,R.J.(2016)Nature529:326-335)。内质网(ER)中蛋白折叠的稳态调节受三种关键细胞内信号传导通路的控制：IRE1α、PERK和ATF6，它们共同协调未折叠蛋白应答(UPR)(Schroder,等(2005)MutatRes-FundMolMechMetagenesis569:29–63)。对ER中的蛋白折叠或某些类型的细胞损伤或应激的需求增加导致ER中的未折叠蛋白积聚，即一种称为ER应激的情况。细胞通过活化UPR来响应ER应激，以帮助调整或维持其高保真蛋白合成能力(Walter,P.和Ron,D.(2011)Science,334:1081-1086)。IRE1α是UPR的三个分支中进化最保守的分支。重要的是，UPR根据ER应激的严重性和持续时间决定细胞的生/死，并且最终结果是细胞存活和恢复或程序性细胞死亡(凋亡)(Sovolyova等,(2014)BiolChem395:1-13)。UPR的所有三种通路形成对未折叠蛋白积聚的协调反应；并且若干研究已经证明不同通路之间存在交叉干扰(Yamamoto等,J.Biochem.(2004)136:343-350)；Arai等,FEBSLetts.(2006)580:184-190；Adachi等,CellStruct.Func.(2008)33:75-89)。ER应激和UPR活化可能是由机械损伤、炎症、基因突变、感染、氧化应激、代谢应激和其他类型的与恶性肿瘤相关的细胞应激引起。ER应激还涉及导致内部器官纤维化重塑的疾病，诸如慢性肝病(Galligan等,J.Toxicol.(2012)Vol.2012,ArticleID207594,12页.；Shin等,CellReports(2013)5:654-665；Ji,Int.J.Hepatol.(2014)Vol.2014,ArticleID513787,11页)、肺纤维化(Baek等,Am.J.Resp.CellMol.Bio.(2012)46:731-739)；Tanjore等,BiochimBiophysActa(2012,online),(2013)1832:940-947)、肾纤维化(Chiang等,Mol.Med.(2011)17:1295-1305)、心血管疾病(Spitler和Webb,Hypertension(2014)63:e40-e45)和炎性肠病(Bogaert等,PLoSOne(2011)6(10)e25589；Cao等,Gastroent(2013)144:989-1000)。IRE1α(alpha)是具有细胞质激酶和内切核糖核酸酶活性的跨膜双功能蛋白。提出了IRE1α的N末端结构域来感测ER腔中未折叠蛋白的存在，从而触发细胞质激酶结构域的活化，其继而活化C末端内切核糖核酸酶。IRE1α穿过ER脂质双层传递信息(Tirasophon等,Genes&Develop.(2000)14:2725-2736)。ER蛋白负荷的增加和未折叠蛋白的存在导致ER伴侣蛋白GRP78/BiP从IRE1α分子上解离，所述IRE1α分子与错误折叠蛋白结合并且然后在细胞质激酶结构域中发生二聚化和反式自磷酸化。这导致细胞溶胶中IRE1α内切核糖核酸酶部分的活化。IRE1α内切核糖核酸酶具有裂解编码未剪接的X盒蛋白1(XBP1u)的mRNA的能力；这切除了26个核苷酸的内含子并导致形成剪接的XBP1(XBP1s)mRNA，其编码有效的转录因子。在运输到细胞核内之后，XBP1s蛋白与UPR启动子元件结合以启动增强ER对付未折叠蛋白的能力的基因的转录，所述增强例如通过增强ER相关联的错误折叠蛋白的降解，以及通过提高伴侣蛋白和支持ER中的蛋白折叠的二硫化物异构酶的水平。IRE1α活化也与ER体积增大相关联，ER体积增大已被解释为增加蛋白折叠能力的适应性机制(Sriburi等,J.Cell.Bio.(2004)167:35-41)；(Chen,Y.(2013)TrendsCellBiol.,23,547-555)。另外，IRE1α内切核糖核酸酶在称为mRNA的受调节的IRE1α依赖性衰减(RIDD)的过程中裂解各种mRNA，所述过程减少蛋白质翻译和蛋白质往ER中的输入以帮助重建稳态(Hollien和Weissman,Science(2006)313:104-107)。在癌细胞中，IRE1α通过RIDD降低死亡受体5(DR5)的mRNA水平来抑制ER应激诱导的凋亡(Lu等,Science(2014)345:98-101)。除了降解mRNA(Binet等,CellMetabol.(2013)17:353-371)之外，近年来表明IRE1α还具有降解微小RNA(miR)的能力(Upton等,Science(2012)338:818-822)。miR是由17-25个核苷酸组成的短的非编码RNA寡核苷酸，其通常通过与靶mRNA的30-非翻译区中的互补序列结合来抑制mRNA翻译或诱导mRNA裂解，从而抑制基因表达。许多细胞功能诸如增殖、分化和凋亡受miR调节，并且在多种人类疾病(包括纤维化)中都观察到异常的miR表达(Bowen等,J.Pathol(2013)229:274-285)。近年来已描述了具体靶向UPR各个组分的抑制剂。已经表明稳定结合IRE1a内切核糖核酸酶结构域中的赖氨酸907的抑制剂4μ8C抑制RIDD活性和XB本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有式I′的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170317 CN PCT/CN2017/0770591.一种具有式I′的化合物：



或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中：
R1为C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C1-C12杂芳基、C6-C20芳基、-(C1-C6烷基二基)-(C3-C12环烷基)或-(C1-C6烷基二基)-(C3-C12杂环基)；
R2为H、F、Cl、-CN、-OCH3、-OCH2CH3或C1-C6烷基；
R3为H、-CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C1-C12杂芳基、C6-C20芳基、-O-(C1-C12杂芳基)、-O-(C1-C6烷基二基)-(C6-C20芳基)、-N(R8)(C1-C6烷基)、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9、-NR8C(O)NHR9、-NR8SO2-(C1-C6烷基)、-NR8SO2-(C1-C6烯基)、-NR8SO2-(C3-C12环烷基)、-NR8SO2-(C1-C12杂芳基)、-NR8SO2-(C1-C6烷基二基)-(C3-C12环烷基)、-NR8SO2-(C1-C6烷基二基)-(C3-C12杂环基)、-NR8SO2-(C1-C6烷基二基)-(C1-C12杂芳基)、-NR8SO2-(C1-C6烷基二基)-(C6-C20芳基)、-NR8SO2NR8R9或-SO2NR8R9；
R4为H、-CN、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C1-C12杂芳基、C6-C20芳基、-O-(C1-C12杂芳基)、-O-(C1-C6烷基二基)-(C6-C20芳基)、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9、-NR8C(O)NHR9、-NR8SO2-(C1-C6烷基)、-NR8SO2-(C1-C6烯基)、-NR8SO2-(C1-C12杂芳基)、-NR8SO2-(C3-C12环烷基)、-NR8SO2-(C3-C12杂环基)、-NR8SO2-(C1-C6烷基二基)(C3-C12环烷基)、-NR8SO2-(C1-C6烷基二基)-(C3-C12杂环基)、-NR8SO2-(C1-C6烷基二基)-(C1-C12杂芳基)、-NR8SO2-(C1-C6烷基二基)-(C6-C20芳基)、-NR8SO2NR8R9或-SO2NR8R9；
R5和R7各自独立地为H、F、Cl、-CN、-CH2OH、-C(O)NH2、-OH、-OCH3、-OCH2CH3或C1-C6烷基；
n为0、1、2或3；
R6各自独立地为H、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-O-(C1-C6烷基)或C1-C6烷基；
R8各自独立地为H或C1-C6烷基；
R9各自独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C1-C12杂芳基、C6-C20芳基；-(C1-C6烷基二基)-(C3-C12环烷基)、-(C1-C6烷基二基)-(C3-C12杂环基)、-(C1-C6烷基二基)-(C1-C6杂芳基)、-(C1-C6烷基二基)-(C6-C20芳基)或-(C1-C6烷基二基)-O-(C6-C20芳基)；并且
其中环烷基、杂环基、杂芳基、芳基、烷基、烷基二基和烯基任选且独立地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：F、Cl、Br、I、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2C(CH3)3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2CH(CH3)OCH3、-CH2CH2CH2OCH3、-CH2CH2C(CH3)2OCH3、-CH2CH2SO2CH3、-CH2OP(O)(OH)2、-CH2F、-CHF2、-CH2NH2、-CH2NHSO2CH3、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2CHF2、-CH2CH2CF3、-CH(CH3)CN、-C(CH3)2CN、-CH2CN、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CONHCH(CH3)2、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-N(CH3)CH2CH3、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、-NO2、＝O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2N(CH3)2、-OP(O)(OH)2、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-S(O)2CH3、-S(O)3H、环丙基、环丙基酰胺、环丁基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基、N-甲基-N-氧杂环丁烷-3-基氨基、氮杂环丁烷-1-基甲基、苄氧基苯基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-1-基-甲酮、苯基、哌嗪-1-基、哌啶-1-基、吗啉代甲基、吗啉代-甲酮和吗啉代。


2.如权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式Ij：



其中R11为C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C12杂芳基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、-(C1-C6烷基二基)-(C3-C12环烷基)、-(C1-C6烷基二基)-(C3-C12杂环基)、-(C1-C6烷基二基)-(C1-C12杂芳基)、-(C1-C6烷基二基)-(C6-C20芳基)、-NR8-(C1-C12杂芳基)、-NR8-(C1-C6烷基)或-NR8-(C1-C6烷基二基)-(C6-C20芳基)；并且其中环烷基、杂环基、杂芳基、芳基、烷基、烷基二基和烯基如权利要求1所定义的任选且独立地被取代。


3.如权利要求1或2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中R1为任选取代的C3-C12环烷基或任选取代的C3-C12杂环基。


4.如权利要求3所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中R1为环己基或哌啶基，其任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：F、-CH3和-NH2。


5.如权利要求3所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中R1选自由以下组成的组：哌啶-3-基、5-氟哌啶-3-基、5-甲基哌啶-3-基和5-氟-5-甲基哌啶-3-基。


6.如权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式Ih：



其中R10a和R10b独立地为H、F、-CH3或-NH2。


7.如权利要求2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式Ik：



其中R10a和R10b独立地为H、F或-CH3。


8.如权利要求1至7中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中R6为H、F、Cl、Br、-OCH3或C1-C6烷基。


9.如权利要求6所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式Ii：





10.如权利要求1至9中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中R2为H、F、Cl或C1-C6烷基。


11.如权利要求10所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中R2为甲基。


12.如权利要求1至11中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中R7为氢或氟。


13.如权利要求1至12中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中R5为H、F、Cl或CH3。


14.如权利要求1至13中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中R3为H。


15.如权利要求9所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式Iq：





16.如权利要求15所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中R4为C3-C12杂环基、C1-C12杂芳基、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9、-NR8C(O)NHR9或-SO2NR8R9。


17.如权利要求15所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中R4为C3-C12杂环基、C1-C12杂芳基、-NR8R9或-NR8C(O)R9。


18.如权利要求1至17中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中R5为H。


19.如权利要求7所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式Il：





20.如权利要求7或19所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中R11为C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C12杂芳基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、-(C1-C6烷基二基)-(C3-C12环烷基)、-(C1-C6烷基二基)-(C3-C12杂环基)、-(C1-C6烷基二基)-(C1-C12杂芳基)或-(C1-C6烷基二基)-(C6-C20芳基)；并且其中环烷基、杂环基、杂芳基、芳基、烷基、烷基二基和烯基如权利要求1所定义的任选且独立地被取代。


21.如权利要求7或19所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中R11为-NR8-(C1-C12杂芳基)、-NR8-(C1-C6烷基)或-NR8-(C1-C6烷基二基)-(C6-C20芳基)；并且R8独立地为H或-CH3；并且其中环烷基、杂环基、杂芳基、芳基、烷基、烷基二基和烯基如权利要求1所定义的任选且独立地被取代。


22.如...

【专利技术属性】
技术研发人员：MG布劳恩，P吉邦斯，W李，C利，J鲁多尔夫，J施瓦兹，A阿什克纳兹，L付，T赖，F王，R贝弗里奇，L赵，
申请(专利权)人：吉宁特有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US