一种PARP抑制剂中间体的结晶方法技术

本发明专利技术涉及一种PARP抑制剂Pamiparib的中间体(R)‑2‑(1‑(2‑(叔丁基氧基)‑2‑氧代乙基)‑2‑甲基吡咯烷‑2基)‑6‑氟‑1‑甲苯磺酰基‑1H‑吲哚‑4‑羧酸甲酯的结晶方法，所述结晶方法选择醇类或者醇/水混合溶剂作为结晶溶剂，且在降温析晶的过程中将温度降低至20℃以下。该方法将获得纯度较高的中间体，该工艺大大提高了大规模生产过程中中间体的纯度，提高了药品中间体的生产质量。

A crystallization method of intermediate of PARP inhibitor

【技术实现步骤摘要】
一种PARP抑制剂中间体的结晶方法
本专利技术涉及一种PARP抑制剂中间体的结晶方法，特别涉及Pamiparib的中间体(R)-2-(1-(2-(叔丁基氧基)-2-氧代乙基)-2-甲基吡咯烷-2基)-6-氟-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-羧酸甲酯的结晶方法。
技术介绍
WO2013/097225A1公开了作为聚(ADP-核糖基)转移酶(PARPs)抑制剂，并具体公开了化合物即(R)-2-氟-10a-甲基-7，8，9，10，10a，11-六氢-5，6，7a，11-四氮杂环庚三烯并[def]环戊二烯并[a]芴-4(5H)-酮，该化合物是一种聚二磷酸腺苷(ADP)核糖聚合酶(PARP)的抑制剂，其对PARP-1/2具有高选择性，并能有效抑制具有BRCA1/2突变或其它HR缺陷的细胞系的增殖，在比奥拉帕尼低的多的剂量下显著诱导BRCA1突变乳腺癌异种移植物模型中的肿瘤消退，该化合物具有卓越的DMPK性质和显著的脑渗透性。WO2017/032289A1公开了(R)-2-氟-10a-甲基-7，8，9，10，10a，11-六氢-5，6，7a，11-四氮杂环庚三烯并[def]环戊二烯并[a]芴-4(5H)-酮大规模合成的制备方法，其中，是Pamiparib制备过程中的重要中间体，在WO2017/032289A1所公开的大规模合成工艺中，与在Pd(Ph3)2C12和Cul的催化下生成该中间体即(R)-2-(1-(2-(叔丁基氧基)-2-氧代乙基)-2-甲基吡咯烷-2基)-6-氟-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-羧酸甲酯(BG-11)。BG-11是Pamiparib生产过程中关键的质量控制点，然而BG-11是一种极性较小的化合物，并且其在多种极性溶剂中均具有良好的溶解度，例如，室温下在诸如乙腈，四氢呋喃，乙酸乙酯甚至甲基叔丁基醚中都有比较好的溶解度，这给化合物的结晶的溶剂选择纯化带来了一定困难。这些极性有机溶剂或者混合溶剂均不适合作为BG-11的结晶溶剂。然而，本专利技术人在进行大量筛选实验时发现当重结晶溶剂选择醇类溶剂，或者醇/水混合溶剂时，且在降温析晶的过程中将温度降低至20℃以下，将获得纯度极高的BG-11，该工艺大大提高了大规模生产过程中中间体BG-11的纯度，可以得到BG-11的粉末状晶体，物料性状好，产物稳定，在后续生产步骤中使用方便。该结晶方法除杂能力极强，能够基本完全去除前面步骤形成和携带的有关杂质物质，产品HPLC(高效液相色谱)纯度接近100％。同时该结晶方法还能有效去除催化剂引入的钯和铜残留(典型批次中钯和铜残留可以分别控制到不超过10ppm)，因此极大地提高了药品中间体BG-11的生产质量。
技术实现思路
本专利技术涉及一种PARP抑制剂pamiparib的中间体即(R)-2-(1-(2-(叔丁基氧基)-2-氧代乙基)-2-甲基吡咯烷-2基)-6-氟-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-羧酸甲酯(即BG-11，化合物1)的结晶方法，所述方法包含以下步骤：(i)将化合物1粗品溶液加入极性溶剂1；所述极性溶剂1选自醇类溶剂或醇/水混合溶剂；(ii)加热搅拌至澄清；(iii)降温冷却，任选地加入晶种，加入水，析晶；(iv)进一步降温并搅拌使晶态物质充分析出；所述的降温所至的温度为不高于20℃；(V)分离晶态物质，用极性溶剂2/水混合液洗涤，任选地干燥所得物质，得到化合物1的结晶；所述极性溶剂2选自醇类溶剂。优选地，步骤(i)中所述的醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇中的一种或多种；醇/水的混合溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇中一种或多种与水的混合溶剂。优选地，步骤(i)中所述极性溶剂1选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或所述醇类溶剂的混合溶剂；以及甲醇/水混合溶剂、乙醇/水混合溶剂、丙醇/水混合溶剂、异丙醇/水混合溶剂、正丁醇/水混合溶剂以及异丙醇/水混合溶剂。优选地，步骤(i)所述极性溶剂1为甲醇，乙醇，异丙醇，乙醇/水混合溶剂，异丙醇/水混合溶剂，甲醇/水混合溶剂。更优选，步骤(i)所述极性溶剂1为甲醇。优选地，步骤(i)，化合物1粗品与极性溶剂1的质量比为1∶1～1∶10；优选为1∶4～1∶7；进一步优选为1∶4.5～1∶6.5。优选地，步骤(i)所述的化合物1粗品的HPLC纯度为小于95％，优选小于90％，优选小于85％；最优选80％～95％。优选地，步骤(ii)所述加热所至的温度为30℃-100℃；优选40℃-80℃；更优选为50℃-70℃。优选地，步骤(iii)所述的降温所至的温度为25℃-50℃，优选为35℃-45℃。优选地，步骤(iii)所述的降温方式可以是自然降温或则通过仪器控制程序降温。优选地，步骤(iii)所述的降温时间根据实际使用的设备热交换能力决定。优选地，步骤(iii)所述加入的水与化合物1粗品的质量比为0∶1～3∶1；优选为0.2∶1～1∶1；更优选为0.4∶1～0.8∶1。优选地，步骤(iii)中，所述的晶种的加入量为相当于化合物1粗品质量的0～10％，优选的加入量为0.3％～1％。在一些实施例中，不加晶种也可以析晶得到高纯度的化合物1。优选地，步骤(iii)中，加入水的方式为缓慢加入，优选缓慢滴加。防止加入过快导致的暴析，从而影响产品质量。优选地，步骤(iv)所述的降温所至的温度为-20℃～20℃，优选为-5℃～10℃。优选地，步骤(iv)所述的降温方式是自然降温，或者通过仪器控制程序降温。优选地，步骤(v)中醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇中的一种或多种。优选地，步骤(v)中所述的分离为过滤。优选地，步骤(v)所述的干燥为减压干燥，优选真空干燥。优选地，步骤(v)所述的干燥温度为45℃～50℃下干燥，优选真空干燥，最优选减压真空干燥。本专利技术的结晶方法选择醇类溶剂，或者醇/水混合溶剂作为结晶溶剂，且在降温析晶的过程中将温度降低至20℃以下，将获得纯度较高的BG-11，该工艺大大提高了大规模生产过程中中间体BG-11的纯度，提高了药品中间体的生产质量。附图说明图1是实施例1中获得的化合物1(BG-11)的X射线衍射图。图2是实施例1中获得的化合物1(BG-11)的DSC谱图。具体实施方式实施例1含有16.5gBG-11的粗品溶液通过蒸馏装置减压蒸馏除去溶剂，加入67.5g甲醇，加热至55℃，搅拌2h至澄清，降温至40℃，加入晶种，缓慢加入8.25g水，降温至5℃搅拌20h，过滤，滤饼用甲醇/水混合溶液洗涤，45℃真空干燥12h，得到13.9g化合物1，纯度99.53％，该化合物的晶体X衍射图如图1所示，该化合物的DSC如图2所示。实施例2含有16.5gBG-11的粗品溶液通过蒸馏装置减压蒸馏除去溶剂，加入97.5g甲醇，加热至55℃(回本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种PARP抑制剂中间体的结晶方法，所述中间体为(R)-2-(1-(2-(叔丁基氧基)-2-氧代乙基)-2-甲基吡咯烷-2基)-6-氟-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-羧酸甲酯/n

【技术特征摘要】
1.一种PARP抑制剂中间体的结晶方法，所述中间体为(R)-2-(1-(2-(叔丁基氧基)-2-氧代乙基)-2-甲基吡咯烷-2基)-6-氟-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-羧酸甲酯

称为化合物1，所述方法包括以下步骤：
(i)将化合物1粗品溶液加入极性溶剂1；所述极性溶剂1选自醇类溶剂或醇/水混合溶剂；
(ii)加热搅拌至澄清；
(iii)降温冷却，任选地加入晶种，加入水，析晶；
(iv)进一步降温并搅拌使晶体物质充分析出；所述的降温所至的温度为不高于20℃；
(V)分离晶态物质，用极性溶剂2/水混合液洗涤，任选地干燥所得物质，得到化合物1的结晶；所述的极性溶剂2选自醇类溶剂。


2.根据权利要求1所述的结晶方法，步骤(i)中所述的醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇中的一种或多种；醇/水的混合溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇中一种或多种与水的混合溶剂；和/或步骤(v)中醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇中的一种或多种。


3.根据权利要求1或2所述的方法，步骤(i)，化合物1粗品与极性溶剂1的质量比为1∶1～1∶10；优选为1∶4～1∶7；进一步优选为1∶4.5～1∶6.5。


4.根据权利要求1-3任一项所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：掌子龙，蒋群，刘军涛，杜争鸣，
申请(专利权)人：百济神州苏州生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32