一种PARP抑制剂中间体的结晶方法技术

本发明专利技术涉及一种PARP抑制剂Pamiparib的中间体(R)‑2‑(1‑(2‑(叔丁基氧基)‑2‑氧代乙基)‑2‑甲基吡咯烷‑2基)‑6‑氟‑1‑甲苯磺酰基‑1H‑吲哚‑4‑羧酸甲酯的结晶方法，所述结晶方法选择醇类或者醇/水混合溶剂作为结晶溶剂，且在降温析晶的过程中将温度降低至20℃以下。该方法将获得纯度较高的中间体，该工艺大大提高了大规模生产过程中中间体的纯度，提高了药品中间体的生产质量。

A crystallization method of intermediate of PARP inhibitor

【技术实现步骤摘要】
一种PARP抑制剂中间体的结晶方法
本专利技术涉及一种PARP抑制剂中间体的结晶方法，特别涉及Pamiparib的中间体(R)-2-(1-(2-(叔丁基氧基)-2-氧代乙基)-2-甲基吡咯烷-2基)-6-氟-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-羧酸甲酯的结晶方法。
技术介绍
WO2013/097225A1公开了作为聚(ADP-核糖基)转移酶(PARPs)抑制剂，并具体公开了化合物即(R)-2-氟-10a-甲基-7，8，9，10，10a，11-六氢-5，6，7a，11-四氮杂环庚三烯并[def]环戊二烯并[a]芴-4(5H)-酮，该化合物是一种聚二磷酸腺苷(ADP)核糖聚合酶(PARP)的抑制剂，其对PARP-1/2具有高选择性，并能有效抑制具有BRCA1/2突变或其它HR缺陷的细胞系的增殖，在比奥拉帕尼低的多的剂量下显著诱导BRCA1突变乳腺癌异种移植物模型中的肿瘤消退，该化合物具有卓越的DMPK性质和显著的脑渗透性。WO2017/032289A1公开了(R)-2-氟-10a-甲基-7，8，9，10，10a，11-六氢-5，6，7a，11-四氮杂环本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种PARP抑制剂中间体的结晶方法，所述中间体为(R)-2-(1-(2-(叔丁基氧基)-2-氧代乙基)-2-甲基吡咯烷-2基)-6-氟-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-羧酸甲酯/n

【技术特征摘要】
1.一种PARP抑制剂中间体的结晶方法，所述中间体为(R)-2-(1-(2-(叔丁基氧基)-2-氧代乙基)-2-甲基吡咯烷-2基)-6-氟-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-羧酸甲酯

称为化合物1，所述方法包括以下步骤：
(i)将化合物1粗品溶液加入极性溶剂1；所述极性溶剂1选自醇类溶剂或醇/水混合溶剂；
(ii)加热搅拌至澄清；
(iii)降温冷却，任选地加入晶种，加入水，析晶；
(iv)进一步降温并搅拌使晶体物质充分析出；所述的降温所至的温度为不高于20℃；
(V)分离晶态物质，用极性溶剂2/水混合液洗涤，任选地干燥所得物质，得到化合物1的结晶；所述的极性溶剂2选自醇类溶剂。


2.根据权利要求1所述的结晶方法，步骤(i)中所述的醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇中的一种或多种；醇/水的混合溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇中一种或多种与水的混合溶剂；和/或步骤(v)中醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇中的一种或多种。


3.根据权利要求1或2所述的方法，步骤(i)，化合物1粗品与极性溶剂1的质量比为1∶1～1∶10；优选为1∶4～1∶7；进一步优选为1∶4.5～1∶6.5。


4.根据权利要求1-3任一项所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：掌子龙，蒋群，刘军涛，杜争鸣，
申请(专利权)人：百济神州苏州生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32