一种吡咯并氨基哒嗪酮化合物的制备方法及其中间体技术

本发明专利技术涉及一种吡咯并氨基哒嗪酮化合物的制备方法及其中间体。具体涉及制备式(I)所示化合物的方法，通过改变起始原料和中间体制备目标产物，该方法具备起始原料等反应物简单易购买、反应条件简单可控、反应后处理方法简单、产率高、利于工业扩大生产。

Preparation and intermediates of pyrrolididazinone

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】一种吡咯并氨基哒嗪酮化合物的制备方法及其中间体
本专利技术涉及一种吡咯并氨基哒嗪酮化合物的制备方法及其中间体。
技术介绍
免疫细胞通常可以分为T细胞与B细胞两类，其中B细胞的主要职能是分泌各种抗体帮助人体抵御各种外来的侵入。Bruton酪氨酸蛋白激酶(BTK)是酪氨酸蛋白激酶亚家族的成员之一，属于Tec家族激酶，主要在B细胞中表达，分布于淋巴系统、造血及血液系统。B细胞受体(BCR)对于包括慢性淋巴细胞性白血病(CLL)和非霍奇金淋巴瘤的(NHL)亚型，套细胞淋巴瘤(MCL)，和弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)在内的多种淋巴瘤的增殖及生存具有至关重要的调控作用，此外，B细胞在类风湿关节炎，系统性红斑狼疮，多发性硬化症，以及其他免疫疾病的发病机制中的作用已被临床证实。Bruton酪氨酸蛋白激酶(BTK)是BCR信号通路中的一个关键的蛋白激酶。能够调节正常B细胞的成熟、分化，也与多种B细胞淋巴组织失调疾病密切相关。因此，靶向小分子抑制剂BTK可对B细胞恶性肿瘤和自身免疫疾病的治疗提供效益。WO2016007185A1涉及一种式(Ia)化合物，即(R)-4-氨基-1-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-3-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮，该化合物为新型BTK激酶抑制剂，在激酶选择性，临床疗效或适应症，及安全性等方面均有所改善，其结构如下所示：WO2016007185A1的实施例1、中间体2和实施例93公开了该化合物的制备方法，总计十步反应，具体反应如下所示：该方法在制备93c化合物的产率仅为22.8％、产物93的产率仅为51％，整个方法中存在多个反应步骤的产率偏低、纯化困难，使得该路线的总收率较低且放大可行性较差，并且方法中用到钯催化剂，成本较高，因此，有必要改进现有的制备方法。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种与现有技术不同的制备式(I)所示化合物的方法，改变起始原料和中间体制备目标产物，起始原料等反应物简单易购买、反应条件简单可控、反应后处理方法简单等途径优化制备方法，提高产率、利于工业扩大生产。本专利技术的技术方案如下：本专利技术提供一种如式(E)所示化合物、其盐或其立体异构体，其中，Ra选自氢原子、卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、氨基、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基或烷氧基；R3选自氢原子、卤素、烷基、-OR1、-NHR2、-NR2R2或烷基磺酰氨基；R1选自氢原子、烷基、烷基羰基、环烷基、环烷基羰基、杂环基、杂环基羰基、芳基、芳基羰基、杂芳基或杂芳基羰基；R2选自氢原子、烷基、烷基氨基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、环烷基、环烷基羰基、杂环基、杂环基羰基、芳基、芳基羰基、杂芳基或杂芳基羰基；G选自任选取代的芳基、杂芳基、环烷基或杂环基，所述取代基选自氢原子、卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、氨基、烷基、烷氧基、烷基氨基、羟基烷基、二烷基氨基、烷基羰基、醛基烷基、烷氧羰基、醛基烷氧基、烷基羰基氨基、烷基氨基羰基、烷基磺酰基、烯基、烯基羰基、炔基或炔基羰基；G1选自氢原子或羟基保护基，所述羟基保护基优选甲基、9-芴基甲基、三异丙基硅甲基、环丙基甲基、二苯基甲基、三苯基甲基、乙基、2,2,2-三氯乙基、2-(三甲基硅烷基)乙基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、2-氰基乙基、烯丙基、叔丁基、甲氧基甲基、苄氧基甲基、三异丙基硅氧基甲基、2,6-二甲基苯基、2,6-二异丙基苯基、2,6-二叔丁基-4-甲氧基苯基、苄基、对甲基苄基、2,4-二甲氧基苄基、2,6-二甲氧基苄基、对硝基苄基、邻硝基苄基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基或三甲基甲锡烷基；L选自亚烷基或空缺；Y选自任选取代的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述取代基选自卤素、氰基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氨基、烷基磺酰基、烷基磺酰氨基、烷基、环烷基、烯基、烯基羰基、炔基或炔基羰基，Y优选3-8元杂环基，更优选吡咯烷基或哌啶基；m为0、1、2或3。优选地，所述化合物为通式(E1)或(E2)所示的化合物：其中，Ra、R1、R2、G、G1、L、Y、m如式(E)中所述。更优选地，所述化合物选自本专利技术还提供一种制备式(E)所示化合物或其立体异构体的方法，其特征在于，所述方法包括式(SM1)所示化合物或其立体异构体、式(SM2)所示化合物或其立体异构体、式(SM3)所示化合物或其立体异构体反应后得到式(E)所示化合物或其立体异构体的步骤，其中，Ra、R3、G、G1、L、Y、m如式(E)中所述。上述方案中，当R3不为-OR1时，所述方法还可包括上述方案中，所述方法还包括本专利技术还提供一种制备式(E1)所示化合物或其立体异构体的方法，其特征在于，所述方法为上述方案中，所述方法还包括上述方案中，所述方法还包括本专利技术还提供一种制备式(E-2-1)所示化合物或其立体异构体的方法，其特征在于，所述方法为上述方案中，所述方法还包括上述方案中，所述方法还包括上述方案中，所述方法还包括本专利技术还提供一种如式(SM1)所示化合物、其盐或其立体异构体，其中，R3、G1如式(E)中所述。优选地，所述化合物选自本专利技术还提供一种如式(SM2)所示化合物、其盐或其立体异构体，其中，Ra、G、m如式(E)中所述。优选地，所述化合物为更优选地，所述化合物选自本专利技术还提供一种制备式(SM1)所示化合物或其立体异构体的方法，其特征在于，所述方法包括式(SM1-a)所示化合物反应后得到式(SM1)所示化合物或其立体异构体的步骤，其中，R1、R3、G1如式(E)中所述，R3不为-OR1。在本专利技术一个优选方案中，所述方法为本专利技术还提供一种制备式(SM2)所示化合物或其立体异构体的方法，其特征在于，所述方法包括式(SM2-a)所示化合物或其立体异构体反应得到式(SM2)所示化合物或其立体异构体的步骤，其中，Ra、G、m如式(E)中所述。在本专利技术一个优选方案中，所述方法为在本专利技术一个优选方案中，所述方法为本专利技术还提供一种如式(B)所示化合物、其盐或其立体异构体，其中，Ra、R2、G、L、Y、m如式(E)中所述；R4选自氢原子、烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如式(E)所示化合物、其盐或其立体异构体，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180413 CN 2018103286047一种如式(E)所示化合物、其盐或其立体异构体，



其中，
R
a选自氢原子、卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、氨基、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基或烷氧基；

R
3选自氢原子、卤素、烷基、-OR
1、-NHR
2、-NR
2R
2或烷基磺酰氨基；

R
1选自氢原子、烷基、烷基羰基、环烷基、环烷基羰基、杂环基、杂环基羰基、芳基、芳基羰基、杂芳基或杂芳基羰基；

R
2选自氢原子、烷基、烷基氨基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、环烷基、环烷基羰基、杂环基、杂环基羰基、芳基、芳基羰基、杂芳基或杂芳基羰基；

G选自任选取代的芳基、杂芳基、环烷基或杂环基，所述取代基选自氢原子、卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、氨基、烷基、烷氧基、烷基氨基、羟基烷基、二烷基氨基、烷基羰基、醛基烷基、烷氧羰基、醛基烷氧基、烷基羰基氨基、烷基氨基羰基、烷基磺酰基、烯基、烯基羰基、炔基或炔基羰基；
G
1选自氢原子或羟基保护基；

L选自亚烷基或空缺；
Y选自任选取代的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述取代基选自卤素、氰基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氨基、烷基磺酰基、烷基磺酰氨基、烷基、环烷基、烯基、烯基羰基、炔基或炔基羰基，Y优选3-8元杂环基，更优选吡咯烷基或哌啶基；
m为0、1、2或3。


如权利要求1所述的化合物，其为通式(E1)或(E2)所示的化合物：



其中，R
a、R
1、R
2、G、G
1、L、Y、m如权利要求1中所述。



如权利要求1或2所述的化合物，所述化合物选自





一种制备式(E)所示化合物或其立体异构体的方法，其特征在于，所述方法包括式(SM1)所示化合物或其立体异构体、式(SM2)所示化合物或其立体异构体、式(SM3)所示化合物或其立体异构体反应后得到式(E)所示化合物或其立体异构体的步骤，



其中，R
a、R
3、G、G
1、L、Y、m如权利要求1中所述。



如权利要求4所述的方法，其特征在于，R
3不为-OR
1，所述方法还包括






如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述方法还包括





一种制备式(E1)所示化合物或其立体异构体的方法，其特征在于，所述方法为





如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述方法还包括





如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述方法还包括





一种如式(SM1)所示化合物、其盐或其立体异构体，



其中，R
3、G
1如权利要求1中所述。



如权利要求10所述的化合物，所述化合物选自





一种如式(SM2)所示化合物、其盐或其立体异构体，



其中，R
a、G、m如权利要求1中所述。



如权利要求12所述的化合物，所述化合物为





如权利要求13所述的化合物，所述化合物选自





一种制备式(SM1)所示化合物或其立体异构体的方法，其特征在于，所述方法包括式(SM1-a)所示化合物反应后得到式(SM1)所示化合物或其立体异构体的步骤，



其中，R
1、R
3、G
1如权利要求1中所述，R
3不为-OR
1。



如权利要求15所述的方法，所述方法为





一种制备式(SM2)所示化合物或其立体异构体的方法，其特征在于，所述方法包括...

【专利技术属性】
技术研发人员：祝令建，管忠俊，姜威，黄建，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，上海盛迪医药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32