4-吲哚喹唑啉类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了一种4‑吲哚喹唑啉类化合物，结构通式为

4-indoquinoxalines and their preparation and Application

【技术实现步骤摘要】
4-吲哚喹唑啉类化合物及其制备方法和应用
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一种4-吲哚喹唑啉类的化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
EGFR是上皮生长因子(EGF)细胞增殖和信号传导的受体。EGFR属于ErbB受体家族的一种，是一种糖蛋白，属于络氨酸激酶型受体。研究表明，在许多实体肿瘤中存在EGFR的高表达或异常表达，EGFR与肿瘤细胞的增殖，血管生成，肿瘤侵袭、转移及细胞凋亡的抑制有关。通过靶向作用于EGFR，可以诱发肿瘤细胞凋亡等，从而达到抗肿瘤作用。因此，EGFR作为一类与肿瘤密切相关的重要表观调控蛋白，其抑制剂开发近些年得到了广泛关注。目前已有一些EGFR抑制剂如Gefitinib，Erlotinib，Osimertinib等用于肿瘤的治疗，然而用药9-11个月左右患者常常会产生耐药。因此，EGFR是一类极具潜力的抗肿瘤靶点，开发其新型抑制剂具有重大的创新性、科学意义和潜在的应用价值。同时，4-吲哚喹唑啉类EGFR抑制剂具有联芳结构，该结构普遍存在于自然界，具有广泛的生物活性，例如抗菌、抗病毒、抗肿瘤以及抗炎等。但4-吲哚喹唑啉类化合物作为EGFR抑制剂未见相关文献报道。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术提供一种4-吲哚喹唑啉类化合物及其制备方法和应用。本专利技术提供一种4-吲哚喹唑啉类化合物，该化合物的结构通式如下：其中，在所述结构通式III中，基团R1代表H、-CH3、苯基、卤代苯基、硝基取代的苯基、CF3取代的苯基、C1-4烷基取代的苯基、C1-4烷氧基取代的苯基、联苯基、萘基、苄基或苯乙基；基团R2代表H、C1-4烷基、苄基、卤代苄基、CF3取代的苄基、氰基取代的苄基、甲基取代的苄基、苯丙基、苯乙基、丙炔基或丙烯基；基团R3代表基团R4代表H或-OCH3。其中，本文中的“卤代苯基”是指苯基上的H原子被卤族元素取代；“C1-4烷基”是指碳原子数少于等于4的烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等；“C1-4烷氧基”是指烷氧基中的碳原子数少于等于4。基于上述化合物，基团R1代表H、-CH3、基于上述化合物，基团R2为H、-CH3，-CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、优选地，所述4-吲哚喹唑啉类化合物为具有以下基团的化合物之一：III-1：R1＝H、R2＝-CH2CH3、R4＝-OCH3；III-2：R1＝H、R2＝-CH2CH2CH2CH3、R4＝-OCH3；III-3：R1＝H、R4＝-OCH3；III-4：R1＝H、R4＝-OCH3；III-5：R1＝H、R4＝-OCH3；III-6：R1＝H、R4＝-OCH3；III-7：R1＝-CH3、R2＝-CH3、R4＝-OCH3；III-8：R2＝-CH3、R4＝-OCH3；III-9：R4＝-OCH3；III-10：R4＝-OCH3；III-11：R4＝-OCH3；III-12：R4＝-OCH3；III-13：R4＝-OCH3；III-14：R4＝-OCH3；III-15：R4＝-OCH3；III-16：R4＝-OCH3；III-17：R4＝-OCH3；III-18：R2＝H、R4＝-OCH3；III-19：R2＝H、R4＝-OCH3；III-20：R2＝H、R4＝-OCH3；III-21：R2＝H、R4＝-OCH3；III-22：R2＝H、R4＝-OCH3；III-23：R2＝H、R4＝-OCH3；III-24：R2＝H、R4＝-OCH3；III-25：R2＝H、R4＝-OCH3；III-26：R2＝H、R4＝-OCH3；III-27：R2＝H、R4＝-OCH3；III-28：R2＝H、R4＝-OCH3；III-29：R2＝H、R4＝-OCH3；III-30：R2＝H、R4＝-OCH3；III-31：R2＝H、R4＝-OCH3；III-32：R2＝H、R4＝-OCH3；III-33：R2＝H、R4＝-OCH3；III-34：R2＝H、R4＝-OCH3；III-35：R2＝H、R4＝-OCH3；III-36：R2＝H、R4＝-OCH3；III-37：R2＝H、R4＝-OCH3；III-38：R2＝-CH2CH3、R4＝H；III-39：R2＝-CH2CH3、R4＝H。本专利技术还提供一种上述4-吲哚喹唑啉类化合物III的制备方法，包括：在催化剂和有机溶剂的作用下，喹唑啉类化合物I和吲哚类化合物II合成所述4-吲哚喹唑啉类化合物III，其中，所述喹唑啉类化合物I的结构式为所述吲哚类化合物II的结构式为所述有机溶剂为叔丁醇、三氟甲醇、六氟异丙醇、醋酸、丙酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈、水、二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷、氯仿、二氧六环或其任意组合物，所述催化剂为对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、三氟化硼、1,1,3,3、-四三氟甲磺酰基丙烷、双三氟甲基磺酰亚胺、三[(三氟代甲基)磺酰基]甲烷、氯化铝、氯化铜、醋酸铜、碘化亚铜、氯化铁、醋酸钯或氯化锌。在本专利技术提供的4-吲哚喹唑啉类化合物的合成路线为：基于上述4-吲哚喹唑啉类化合物的制备方法，包括：混合所述喹唑啉类化合物I和所述吲哚类化合物II，并加入所述催化剂和所述有机溶剂，在80～120℃加热反应6～12h，合成所述4-吲哚喹唑啉类化合物III；其中，所述喹唑啉类化合物I和所述吲哚类化合物II的摩尔比为1:2～4。本专利技术还提供一种上述4-吲哚喹唑啉类化合物III在制备EGFR抑制剂中的应用。本专利技术提供的上述4-吲哚喹唑啉类化合物III具有喹唑啉和吲哚的结构单元，并具有全新的骨架结构，通过体外EGFR酶活性抑制实验发现，该类化合物对EGFR的活性有较好的抑制作用，可以用作EGFR抑制剂，可作为进一步开发的先导化合物，应用于制备以EGFR为靶点的抗肿瘤药物，从而为寻找一类新的基于EGFR靶点的抗肿瘤药物开辟一条新途径。另外，本专利技术提供的上述4-吲哚喹唑啉类化合物III合成反应条件温和，操作简单，反应收率高。具体实施方式下面通过具体实施方式，对本专利技术的技术方案做进一步的详细描述。实施例1本实施例提供一种4-吲哚喹唑啉类化合物III-1，其结构式为该4-吲哚喹唑啉类化合物III-1的制备方法包括：取原料4-(3-((4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)丙基)吗啉0.5mmol和N-乙基吲哚1.5mmol，并加至10mL微波反应管中，加入1mL六氟异丙醇和双三氟甲烷磺酰亚胺0.05mmol，密封并加热100℃搅拌，反应约6小时。利用薄层色谱分析法(TLC)监测反应完全，待体系降至室温后，加入硅胶炒样，采用柱层析分离纯化处理得到本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种4-吲哚喹唑啉类化合物，其结构通式如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种4-吲哚喹唑啉类化合物，其结构通式如下：



其中，在所述结构通式III中，基团R1代表H、-CH3、苯基、卤代苯基、硝基取代的苯基、CF3取代的苯基、C1-4烷基取代的苯基、C1-4烷氧基取代的苯基、联苯基、萘基、苄基或苯乙基；
基团R2代表H、C1-4烷基、苄基、卤代苄基、CF3取代的苄基、氰基取代的苄基、甲基取代的苄基、苯丙基、苯乙基、丙炔基或丙烯基；
基团R3代表
基团R4代表H或-OCH3。


2.根据权利要求1所述的4-吲哚喹唑啉类化合物，其特征在于，所述基团R1代表H、-CH3、


3.根据权利要求1或2所述的4-吲哚喹唑啉类化合物，其特征在于，所述基团R2为H、-CH3，-CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、


4.根据权利要求1所述的4-吲哚喹唑啉类化合物，其特征在于，为具有以下基团的化合物之一：
III-1：R1＝H、R2＝-CH2CH3、R4＝-OCH3；
III-2：R1＝H、R2＝-CH2CH2CH2CH3、R4＝-OCH3；
III-3：R1＝H、R4＝-OCH3；
III-4：R1＝H、R4＝-OCH3；
III-5：R1＝H、R4＝-OCH3；
III-6：R1＝H、R4＝-OCH3；
III-7：R1＝-CH3、R2＝-CH3、R4＝-OCH3；
III-8：R2＝-CH3、R4＝-OCH3；
III-9：R4＝-OCH3；
III-10：R4＝-OCH3；
III-11：R4＝-OCH3；
III-12：R4＝-OCH3；
III-13：R4＝-OCH3；
III-14：R4＝-OCH3；
III-15：R4＝-OCH3；
III-16：R4＝-OCH3；
III-17：R4＝-OCH3；
III-18：R2＝H、R4＝-OCH3；
III-19：R2＝H、R4＝-OCH3；
III-20：R2＝H、R4＝-OCH3；
III-21：R2＝H、R4＝-OCH3；
III-22：R2＝H、R4＝-OCH3；...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘宏民，余斌，袁硕，
申请(专利权)人：郑州大学，
类型：发明
国别省市：河南;41