氘代AZD9291化合物的新晶型及其用途制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体公开了两种氘代AZD9291的新晶型，以及晶型的制备方法。本发明专利技术还公开了所述的氘代AZD9291的晶型在制备用于治疗癌症的药物中的用途。通过常温与加速稳定性研究，结合混悬实验与DVS数据，本发明专利技术提供的氘代AZD9291晶型A与晶型C相比其他晶型均为稳定的晶型，晶型稳定性好。

New crystal form and application of deuterium azd9291 compounds

【技术实现步骤摘要】
氘代AZD9291化合物的新晶型及其用途
本专利技术属于医药
，具体涉及氘代AZD9291的新晶型，同时还公开了晶型物的制备方法及用途。
技术介绍
表皮生长因子受体EGFR(EpidermalGrowthFactorReceptor)是erbB受体家族的跨膜蛋白酪氨酸激酶的一种。当与生长因子配体(例如表皮生长因子(EGF))结合时，受体可以与附加的EGFR分子发生同源二聚，或者与另一家族成员(例如erbB2(HER2)、erbB3(HER3)、或者erbB4(HER4))发生异源二聚。erbB受体的同源二聚和/或异源二聚导致胞内域中关键酪氨酸残基的磷酸化，并且导致对参与细胞增殖和生存的许多细胞内信号传导通路的刺激。erbB家族信号传导的失调促进增殖、侵入、转移、血管生成和肿瘤细胞生存，并且已在许多的人类癌症中(包括肺癌、头颈部癌和乳腺癌等)得到描述。因此，以erbB家族为代表的作为抗癌药物开发的合理靶点，如靶向EGFR或erbB2的许多药物现在已经在临床上广泛的应用，包括吉非替尼(IRESSATM)、厄洛替尼(TARCEVATM)和拉帕替尼(TYKERBTM)等。NewEnglandJournalofMedicine(2008)(第358期，1160-1174)和BiochemicalandBiophysicalResearchCommunications(2004)(第319期，1-11)中都提供了对erbB受体信号传导及其在肿瘤发生中的参与的详细论述。肺癌是全球发病率最高的癌症，在中国肺癌发病率位居所有癌症中第一位，也是中国发病率和死亡率最高的癌症。在中国的肺癌病人中，大约30％的病人具有EGFR突变，其中L858R和外显子19缺失突变占大约90％以上，这类病人对EGFR抑制剂更为敏感。现有已上市第一代EGFR抑制剂如厄洛替尼、吉非替尼等对这类病人有较好的疗效，能够使其中60％以上的病人肿瘤缩小，明显延长病人的无进展生存期。但绝大多数病人在6-12个月会获得耐药，这种耐药模式是EGFR的进一步突变，这就降低了其对第一代EGFR抑制剂的敏感性。这些突变中最常见的是所谓的“gatekeeper”突变T790M(Science,2004,Vol.304,1497-1500；NewEnglandJournalofMedicine2004,350,2129-2139)。由原来在该位点的L-苏氨酸(T)为L-甲硫氨酸(M)所替代，变异后的EGF酪氨酸激酶R不再与吉非替尼、厄洛替尼结合，从而使第一代EGFR抑制剂将不再起效，导致这类病人目前处于无药可用的状态。临床发现对第一代EGFR抑制剂产生耐药的病人中有50％检测都有EGFRT790M突变。在T790M突变细胞系H1975中第一代EGFR抑制剂，如吉非替尼和厄洛替尼，均大于3μM，基本没有活性。为了提高对耐药EGFRT790M等突变的抑制活性，WO2013014448公开了可作为EGFR抑制剂的嘧啶衍生物及其治疗癌症的用途，其中，G选自4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基、1H-吲哚-3-基、1-甲基-1H-吲哚-3-基或吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基，R2为甲基或甲氧基，结构如下：在该专利公开文献中，如式Ⅲ所示的化合物(AZD9291)已于2015年11月13日获美国FDA加速批准(商品名：Tagrisso，AZD9291)上市，用于治疗表皮生长因子受体EGFRT790M突变阳性的晚期非小细胞肺癌患者。目前，CN104140418B和CN105237515A等均报道了一些氘代AZD9291化合物，但是还没有见到关于氘代AZD9291的可药用晶型专利的报道。晶型是药物存在的固体物质状态，药物晶型研究就是对药物基础状态的研究，只有对化学药物晶型状态有了比较充分和全面的认识，才有可能寻找更合适于治疗疾病的药物晶型固体物质。药物晶型可以影响药物的理化性质，直接影响药物临床发挥治疗疾病作用的基础。同时，由于一些药物本身的溶解性等问题，将其做成可以药用接受的盐，能够大大改善其溶解性，提高药物的吸收利用。本公司一直从事肺癌药物的研究，很早就已经开始了EGFR靶点的药物研究，取得了一系列的研究成果，如专利CN102659692、US08916572、CN107382879、WO2017219500和WO2018050052等等。在我们的研究过程中发现，式Ⅲ所示化合物可以通过血脑屏障进入大脑，并且文献Clin.CancerRes.2016,22(20),5130-5140中也报道了此结果。但是，当式Ⅲ所示的化合物在体内代谢脱掉吲哚氮上的甲基后生成的式Ⅳ所示的化合物(AZ5104)，就不能透过血脑屏障，因此对脑部转移的肿瘤失去作用。如果将式Ⅲ所示的化合物吲哚氮上的甲基进行氘代，这样就增加了此甲基的代谢稳定性，其在体内的血药浓度和脑部的浓度得到更好的提高，从而达到更好的疗效。因此，研究氘代AZD9291的稳定晶型具有重要意义。
技术实现思路
本专利技术提供了两种氘代AZD9291化合物的新晶型，并提供了其制备方法和药物用途。本专利技术提供的一种氘代AZD9291化合物的晶型A，其中氘代AZD9291化合物的结构式如式(Ⅰ)所示：晶型A使用Cu-Kα射线测量得到的X射线粉末衍射在2θ角度(单位为°)为：5.9±0.2、7.4±0.2、11.3±0.2、11.9±0.2处具有衍射峰。进一步地，晶型A使用Cu-Kα射线测量得到的X射线粉末衍射在2θ角度(单位为°)为：12.5±0.2、13.5±0.2、15.1±0.2、16.3±0.2、18.5±0.2、20.5±0.2、21.8±0.2、22.4±0.2、24.7±0.2、25.2±0.2处也具有衍射峰。进一步地，晶型A使用Cu-Kα射线测量得到的X射线粉末衍射图案基本如图1所示。进一步地，所述的晶型A的差示扫描量热分析图谱显示其在92～119℃处有吸热峰。本专利技术提供的氘代AZD9291化合物的晶型A可用于制备治疗癌症的药物。其中，所述癌症优选是非小细胞肺癌。本专利技术提供的一种氘代AZD9291化合物的晶型C，其中氘代AZD9291化合物的结构式如式(Ⅰ)所示：晶型C使用Cu-Kα射线测量得到的X射线粉末衍射在2θ角度(单位为°)为：8.8±0.2、9.2±0.2、10.4±0.2、16.0±0.2、16.7±0.2、17.6±0.2、20.5±0.2、20.9±0.2、23.2±0.2处具有衍射峰。进一步地，晶型C使用Cu-Kα射线测量得到的X射线粉末衍射在2θ角度(单位为°)为：9.6±0.2、18.5±0.2、26.0±0.2、26.6±0.2处也具有衍射峰。进一步地，晶型C使用Cu-Kα射线测量得到的X射线粉末衍射图案基本如图3所示。进一步地，所述晶型C的差示扫描量热分析图谱显示其在81～106℃处有吸热峰。本专利技术提供的氘代AZD9291化合物的晶型C可用于制本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种氘代AZD9291化合物的晶型A，其特征在于，氘代AZD9291化合物的结构式如式(Ⅰ)所示：/n

【技术特征摘要】
1.一种氘代AZD9291化合物的晶型A，其特征在于，氘代AZD9291化合物的结构式如式(Ⅰ)所示：



晶型A使用Cu-Kα射线测量得到的X射线粉末衍射在2θ角度(单位为°)为：5.9±0.2、7.4±0.2、11.3±0.2、11.9±0.2处具有衍射峰。


2.根据权利要求1所述的氘代AZD9291化合物的晶型A，其特征在于，晶型A使用Cu-Kα射线测量得到的X射线粉末衍射在2θ角度(单位为°)为：12.5±0.2、13.5±0.2、15.1±0.2、16.3±0.2、18.5±0.2、20.5±0.2、21.8±0.2、22.4±0.2、24.7±0.2、25.2±0.2处具有衍射峰。


3.根据权利要求1或2所述的氘代AZD9291化合物的晶型A，其特征在于，所述晶型A差示扫描量热分析图谱显示在92～119℃处有吸热峰。


4.权利要求1或2所述的氘代AZD9291化合物的晶型A在制备用于治疗癌症的药物中的用途。


5.根据权利要求4所述的氘代AZD9291化合物的晶型A的用途，其中所述癌症是非小细胞肺癌。<...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴豫生，耿阳，孟庆国，梁阿朋，牛成山，
申请(专利权)人：浙江同源康医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33