【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】喹唑啉衍生物作为突变KRAS、HRAS或NRAS的调节剂背景
本专利技术的各实施方案通常涉及新的化合物及其制备方法以及作为治疗剂或预防剂(例如用于治疗癌症)的用途。相关技术的描述RAS表示一群具有189个氨基酸的密切相关的单体球状蛋白(21kDa分子量)，其与质膜相关并结合GDP或GTP。RAS充当分子开关。当RAS含有结合的GDP时，其处于静止或关闭位置且“无活性”。对细胞暴露于某些生长促进刺激物进行响应时，RAS被诱导以将其结合的GDP交换为GTP。在结合GTP的情况下，RAS被“打开”并能够与其它蛋白(其“下游靶标”)相互作用并活化所述蛋白。RAS蛋白本身具有极低的使GTP水解回GDP、由此使其本身变成关闭状态的固有能力。关闭RAS需要称为GTP酶活化蛋白(GAP)的外源性蛋白，其与RAS相互作用且极大地加速GTP转化成GDP。RAS中影响其与GAP相互作用或使GTP转化回GDP的能力的任何突变将导致蛋白活化延长，且因此传导至细胞告诉其继续生长和分裂的信号延长。由于这些信号导致细胞生长和分裂，因此过度活化的...
【技术保护点】
1.化合物，具有以下结构(I)：/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170525 US 62/511,1521.化合物，具有以下结构(I)：
或其药物可接受的盐、同位素形式、立体异构体或前药，其中：
G1和G2各自独立地为N或CH；
L1为键或-NR6-；
L2为键或亚烃基；
R1为芳基或杂芳基；
R2a、R2b和R2c各自独立地为H、氨基、氰基、卤素、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基胺基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基；环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烃基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烃基、羧烷基、胺基羰基烃基、胺基羰基、杂芳基或芳基；
R3a和R3b在每次出现时独立地为H、-OH、-NH2、-CO2H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6羟基烷基、烷氧基烃基、胺基烷基、烷基胺基烷基、C1-C6氰基烃基、C1-C6羧基烷基、胺基羰基烃基或胺基羰基；或者R3a和R3b连接以形成氧代、碳环或杂环；或者R3a为H、-OH、-NH2、-CO2H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6羟基烷基、烷氧基烃基、胺基烷基、烷基胺基烷基、C1-C6氰基烃基、C1-C6羧基烷基、胺基羰基烃基或胺基羰基，并且R3b与R4b连接以形成碳环或杂环；
R4a和R4b在每次出现时独立地为H、-OH、-NH2、-CO2H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6羟基烷基、烷氧基烃基、胺基烷基、烷基胺基烷基、C1-C6氰基烃基、C1-C6羧基烷基、胺基羰基烃基或胺基羰基；或者R4a和R4b连接以形成氧代、碳环或杂环；或者R4a为H、-OH、-NH2、-CO2H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6羟基烷基、烷氧基烃基、胺基烷基、烷基胺基烷基、C1-C6氰基烃基、C1-C6羧基烷基、胺基羰基烃基或胺基羰基，并且R4b与R3b连接以形成碳环或杂环；
R5为-NR6S(O2)R7、-S(O2)R7或被C1-C6烷基、环烃基或杂环基取代的杂环基；
R6每次出现时独立地为H或C1-C6烷基；
R7为氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷基胺基、胺基烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基或杂环基烃基；
m1和m2各自独立地为1、2或3；以及
E是能够与KRAS、HRAS或NRASG12C突变蛋白的位置12处的半胱氨酸残基形成共价键的亲电部分，
其中烷基、炔基、烯基、亚烃基、芳基、芳基烃基、杂芳基、杂芳基烃基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烃基、烷基胺基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烃基、卤代烷氧基、杂环基烃基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烃基、羧基烷基、胺基羰基、胺基羰基烃基以及碳环和杂环的每一次出现任选地被一个或多个取代基取代，除非另有指明；以及
条件是当R5是被C1-C6烷基、环烃基或杂环基取代的杂环基时，R3a、R3b、R4a或R4b的至少一次出现不为H，并且条件是所述化合物不是1-((3R,5S)-4-(6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-2-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)喹唑啉-4-基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮、或1-((2R,5S)-4-(6-氯-2-(3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)氮杂环丁烷-1-基)-8-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮。
2.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构(I′a)：
其中：
表示双键或三键；
Q为-C(＝O)-、-C(＝NR8′)-、-NR8C(＝O)-、-S(＝O)2-或-NR8S(＝O)2-；
R8为H、C1-C6烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烃基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烃基、羧基烷基、胺基羰基烃基、C3-C8环烃基或杂环基烃基；
R8′为H、-OH、-CN或C1-C6烷基；
当为双键时，则R9和R10各自独立地为H、卤素、氰基、羧基、C1-C6烷基、烷氧基羰基、胺基烷基、烷基胺基烷基、芳基、杂环基、杂环基烃基、杂芳基或羟基烷基，或者R9和R10连接以形成碳环、杂环或杂芳环；以及
当为三键时；则R9不存在并且R10为H、C1-C6烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基或羟基烷基，
其中烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烃基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烃基、羧基烷基、胺基羰基烃基、环烃基、杂环基烃基、烷氧基羰基、杂芳基以及碳环、杂环和杂芳环的每一次出现任选地被一个或多个取代基取代，除非另有说明。
3.如权利要求2所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构(I′b)、(I′c)、(I′d)或(I′e)中的一个：
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R1为芳基。
5.如权利要求4所述的化合物，其中R1为苯基。
6.如权利要求4或5中任一项所述的化合物，其中R1被一个或多个取代基取代。
7.如权利要求6所述的化合物，其中R1被卤素、氨基、羟基、C1-C6烷基、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、烷基胺基、环烃基、杂环基烃基、芳基、杂芳基、磷酸酯基、磷酸烷氧基、硼酸基、硼酸酯基、-OC(＝O)R或C1-C6烷基羰基氧基或其组合取代，其中R为C1-C6烷基。
8.如权利要...
【专利技术属性】
技术研发人员：李连升，冯军，吴涛，刘源，王祎，任平达，刘毅，
申请(专利权)人：亚瑞克西斯制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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