2-(2-丙烯酰基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)-6-(1H-吲唑-4-基)苄腈衍生物及相关化合物作为用于抑制肿瘤转移的G12C突变KRAS蛋白的抑制剂制造技术

本发明专利技术提供了例如2‑(2‑丙烯酰基‑2,6‑二氮杂螺[3.4]辛‑6‑基)‑6‑(1H‑吲唑‑4‑基)苄腈和例如2‑(2‑丙烯酰基‑2,7‑二氮杂螺[3.5]壬‑7‑基)‑6‑(1H‑吲唑‑4‑基)苄腈衍生物以及式(I)的相关化合物作为用于治疗肿瘤转移的G12C突变KRAS蛋白的抑制剂。本说明书公开了示例性化合物(例如第53页至第90页；表1；化合物I‑1至化合物I‑141)、药理学数据(例如第125页至第128页；表2；实施例1)及其合成(例如第129页至143页；实施例2至实施例7)。示例性化合物例如是2‑(2‑丙烯酰基‑2,6‑二氮杂螺[3.4]辛‑6‑基)‑6‑(5‑甲基‑1H‑吲唑‑4‑基)‑4‑吗啉代苄腈(实施例2；化合物I‑1)和6‑(2‑丙烯酰基‑2,7‑二氮杂螺[3.5]壬‑7‑基)‑3‑甲氧基‑2‑(5‑甲基‑1H‑吲唑‑4‑基)‑4‑吗啉代苄腈(实施例7；化合物I‑84)。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】2-(2-丙烯酰基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)-6-(1H-吲唑-4-基)苄腈衍生物及相关化合物作为用于抑制肿瘤转移的G12C突变KRAS蛋白的抑制剂背景
本公开内容的实施方案大体上涉及新的化合物及其制备方法以及作为治疗剂或预防剂(例如用于治疗癌症)的用途。相关技术的描述RAS表示一组密切相关的具有189个氨基酸的单体球状蛋白(21kDa分子量)，其与质膜相关并且结合GDP或GTP。RAS充当分子开关。当RAS含有结合的GDP时，其处于休眠或关闭位置并且是“无活性的”。对细胞暴露于某些生长促进刺激物进行响应时，RAS被诱导以将其结合的GDP交换为GTP。由于结合GTP，因此RAS被“开启”，并且能够与其它蛋白(其“下游靶标”)相互作用并且活化所述蛋白。RAS蛋白本身将GTP水解回GDP从而使其本身变成关闭状态的固有能力非常低。关闭RAS需要称为GTP酶活化蛋白(GAP)的外源性蛋白，其与RAS相互作用并且极大地加速GTP向GDP的转化。RAS中影响其与GAP相互作用或将GTP转化回GDP的能力的任何突变均本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.具有以下结构(I)的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181024 US 62/750,0091.具有以下结构(I)的化合物：



或其药物可接受的盐、同位素形式、立体异构体或前药，其中：
A1、A2、A3和A4在每次出现时独立地是CR4aR4b、O或NR5；
G1和G2各自独立地是CH或N，条件是当L1是-O-、-S-或-NR5-时或者当相邻的A1或A2是-NR5-或-O-时，G1是CH，并且条件是当L2是-NR5-时或当相邻的A3或A4是-NR5-或-O-时，G2是CH；
L1是键、-CR4aR4b-、-O-、-S-、-SO2-或-NR5-；
L2是键、C1-C6亚烃基或-NR5-；
L3是键、-CR4aR4b-、-O-、-S-、-SO2-或-NR5-；
R1是芳基、环烃基、杂环基或杂芳基；
R2是H、氰基、羟基、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氰基烃基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、胺基烷基、烷基胺基、胺基羰基、C3-C8环烃基、C3-C8杂环烃基、芳基烃基、杂芳基烃基、芳基或杂芳基；
R3a、R3b和R3c在每次出现时独立地是H、卤素、羟基、氰基、氨基、烷基、环烃基、环烯基、杂环烯基、卤代烷基、炔基、烯基、烷氧基、卤代烷氧基、胺基羰基、胺基羰基烃氧基、胺基磺酰基、烷基磺酰基胺基、烷基羰基、胺基烃基羰基、环烃基羰基、杂环基羰基、杂环基羰基烃氧基、烷基磺酰基、胺基烃基磺酰基、环烃基磺酰基、杂环基磺酰基、烷基硫醚、胺基烃基硫醚、环烃基硫醚、杂环基硫醚、胺基烷基、胺基炔基、胺基烷基胺基、胺基烃氧基、烷基羰基胺基、杂环基、杂环基胺基、杂环基氧基、杂环基烃基、杂环基烃基胺基、杂环基烃氧基、杂环基羰基胺基、芳基、芳基烃基、芳基烃基胺基、芳基烃氧基、芳基胺基、芳基羰基胺基、杂芳基、杂芳基胺基、杂芳基氧基、杂芳基烃基、杂芳基烃基胺基、杂芳基烃氧基或杂芳基羰基胺基；
R4a和R4b在每次出现时独立地是H、-OH、-NH2、-CO2H、卤素、氰基、C1-C6烷基、环烃基、杂环基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6羟基烷基、烷氧基烃基、胺基烷基、烷基胺基烷基、C1-C6氰基烃基、C1-C6羧基烷基、胺基羰基烃基、芳基、杂芳基或胺基羰基，或者R4a和R4b当连接至相同碳时连接以形成氧代或碳环或杂环，或者R3a和R3b当连接至不同碳时连接以形成碳环或杂环；
R5在每次出现时独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氰基烃基、C1-C6卤代烷基或C3-C8环烃基烃基；
m1、m2、n1和n2在每次出现时独立地是1、2或3；以及
E是亲电部分。


2.如权利要求1所述的化合物，其中至少一次出现的G1或G2是CH。


3.如权利要求1或2中任一项所述的化合物，其中G1和G2均是N。


4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中至少一次出现的A1、A2、A3和A4是CR4aR4b。


5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Il)中的一种：





6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中E是能与靶蛋白的半胱氨酸残基形成共价键的亲电部分。


7.如权利要求6所述的化合物，其中E是能与KRAS、HRAS或NRASG12C突变蛋白的12位处的半胱氨酸残基形成共价键的亲电部分。


8.如权利要求1或3至7中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构(I'a)、(I'b)、(I'c)、(I'd)、(I'e)、(I'f)、(I'g)、(I'h)、(I'i)、(I'j)、(I'k)或(I'l)中的一种：






其中：

表示双键或叁键；
Q是-C(＝O)-、-C(＝NR8')-、-NR8C(＝O)-、-S(＝O)2-或-NR8S(＝O)2-；
R8是H、C1-C6烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烃基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烃基、羧基烷基、胺基羰基烃基、C3-C8环烃基或杂环基烃基；
R8'是H、-OH、-CN或C1-C6烷基；
当是双键时，则R9和R10各自独立地是H、卤素、氰基、羧基、C1-C6烷基、烷氧基羰基、胺基烷基、烷基胺基烷基、芳基、杂环基、杂环基烃基、杂芳基或羟基烷基，或者R9和R10连接以形成碳环、杂环或杂芳基环；以及
当是叁键时，则R9不存在并且R10是H、C1-C6烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基或羟基烷基，
其中每次出现的烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烃基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烃基、羧基烷基、胺基羰基烃基、环烃基、杂环基烃基、烷氧基羰基、杂芳基、以及碳环、杂环和杂芳基环被一个或多个取代基任选取代，除非另外规定。


9.如权利要求8所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构(I'a1)、(I'b1)、(I'c1)、(I'd1)、(I'e1)、(I'f1)、(I'g1)、(I'h1)、(I'i1)、(I'j1)、(I'k1)或(I'l1)中的一种：









其中：

表示双键或叁键；
Q是-C(＝O)-、-C(＝NR8')-、-NR8C(＝O)-、-S(＝O)2-或-NR8S(＝O)2-；
R8是H、C1-C6烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烃基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烃基、羧基烷基、胺基羰基烃基、C3-C8环烃基或杂环基烃基；
R8'是H、-OH、-CN或C1-C6烷基；
当是双键时，则R9和R10各自独立地是H、卤素、氰基、羧基、C1-C6烷基、烷氧基羰基、胺基烷基、烷基胺基烷基、芳基、杂环基、杂环基烃基、杂芳基或羟基烷基，或者R9和R10连接以形成碳环、杂环或杂芳基环；以及
当是叁键时，则R9不存在并且R10是H、C1-C6烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基或羟基烷基，
其中每次出现的烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烃基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烃基、羧基烷基、胺基羰基烃基、环烃基、杂环基烃基、烷氧基羰基、杂芳基、以及碳环、杂环和杂芳基环被一个或多个取代基任选取代，除非另外规定。


10.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R1是芳基。


11.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中R1是苯基或萘基。


12.如权利要求10或11中任一项所述的化合物，其中R1被一个或多个取代基取代。


13.如权利要求12所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：李连升，刘源，吴涛，冯军，任平达，刘毅，
申请(专利权)人：亚瑞克西斯制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US