KRAS的共价抑制剂制造技术

提供了具有作为G12C突变KRAS蛋白的抑制剂的活性的化合物。这些化合物具有以下结构(I)：

Covalent inhibitors of KRAS

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】KRAS的共价抑制剂专利技术背景
本专利技术的实施方案大体上涉及新的化合物及其制备方法和其用作例如癌症治疗的治疗剂或预防剂的方法。相关技术的描述RAS表示一群具有189个氨基酸的密切相关的单体球状蛋白(21kDa分子量)，其与质膜相关并结合GDP或GTP。RAS充当分子开关。当RAS含有结合的GDP时，其处于静止或关闭位置且“无活性”。对细胞暴露于某些生长促进刺激物进行响应时，RAS被诱导以将其结合的GDP交换为GTP。在结合GTP的情况下，RAS被“打开”并能够与其他蛋白(其“下游靶标”)相互作用并活化所述蛋白。RAS蛋白本身具有极低的使GTP水解回GDP、由此使其本身变成关闭状态的固有能力。关闭RAS需要称为GTP酶活化蛋白(GAP)的外源性蛋白，其与RAS相互作用且极大地加速GTP转化成GDP。RAS中影响其与GAP相互作用或使GTP转化回GDP的能力的任何突变将导致蛋白活化延长，且因此传导至细胞告诉其继续生长和分裂的信号延长。由于这些信号导致细胞生长和分裂，因此过度活化的RAS信号传导可最终导致癌症。在结构上，RAS蛋白包含负责RAS的酶促活性——鸟嘌呤核苷酸结合和水解(GTP酶反应)的G结构域。其还包含称为CAAX盒的C端延伸区，其可被转译后修饰并负责使该蛋白靶向膜。G结构域在尺寸上大约为21-25kDa并含有磷酸结合环(P-环)。P-环表示蛋白中结合核苷酸的囊袋，并且这是具有保守氨基酸残基的结构域的刚性部分，所述保守氨基酸残基为核苷酸结合和水解所必需的(甘氨酸12、苏氨酸26和赖氨酸16)。G结构域还含有所谓的开关I区(残基30-40)和开关II区(残基60-76)，其均为蛋白的动态部分，由于该动态部分在静止和负载状态之间进行转换的能力而常常被表示为“弹簧加载”机制。主要相互作用为由苏氨酸-35和甘氨酸-60与GTP的γ-磷酸所形成的氢键，其使开关1区和开关2区分别维持它们的活性构象。在水解GTP和释放磷酸盐之后，此两者松弛成无活性的GDP构象。RAS亚家族中最值得注意的成员为HRAS、KRAS和NRAS，其主要牵涉许多类型的癌症。然而，存在许多其他成员，包括DIRAS1；DIRAS2；DIRAS3；ERAS；GEM；MRAS；NKIRAS1；NKIRAS2；NRAS；RALA；RALB；RAP1A；RAP1B；RAP2A；RAP2B；RAP2C；RASD1；RASD2；RASL10A；RASL10B；RASL11A；RASL11B；RASL12；REM1；REM2；RERG；RERGL；RRAD；RRAS和RRAS2。RAS基因的三种主要的同种型(HRAS、NRAS或KRAS)中的任一个的突变为人类肿瘤形成中最常见的事件之一。发现所有的人类肿瘤中约30％的肿瘤在RAS基因中携有一些突变。值得注意的是，在25％-30％的肿瘤中检测到KRAS突变。相比之下，NRAS和HRAS家族成员中发生致癌突变的比率低得多(分别为8％和3％)。最常见的KRAS突变发现在P-环中的残基G12和G13处以及残基Q61处。G12C为时常发生的KRAS基因突变(甘氨酸-12突变成半胱氨酸)。此突变已发现于约13％的癌症发生、约43％的肺癌发生和几乎100％的MYH相关性息肉病(家族性结肠癌综合征)。然而，用小分子靶向此基因是一个挑战。因此，尽管已在这个领域中取得进展，但在本领域中仍需要改进的治疗癌症的化合物和方法，例如通过抑制KRAS、HRAS或NRAS来治疗癌症。本专利技术满足此需要并提供其他相关优势。简要概述简而言之，本专利技术的实施方案提供了能够调节G12C突变KRAS、HRAS和/或NRAS蛋白的化合物，包括其药学上可接受的盐、同位素形式、立体异构体或前药。在一些情况下，所述化合物充当能够与KRAS、HRAS或NRASG12C突变蛋白的12位置处的半胱氨酸残基形成共价键的亲电子剂。还提供了使用此类化合物治疗诸如癌症的多种疾病或疾病状态的方法。在一个实施方案中，提供了具有以下结构(I)的化合物：或其药学上可接受的盐、立体异构体、同位素形式或前药，其中R1、R2a、R2b、R2c、R3a、R3b、R4a、R4b、R5、G1、G2、L1、L2、L3、E、m1、m2和*如本文所定义。在各种其它实施方案中还提供了包含一种或多种结构(I)的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。在其他实施方案中，本专利技术提供用于治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的个体施用有效量的包含结构(I)的化合物中的任一个或多个的药物组合物。所提供的其他方法包括用于调节KRAS、HRAS或NRASG12C突变蛋白的活性的方法，该方法包括使该KRAS、HRAS或NRASG12C突变蛋白与任一个结构(I)的化合物反应。在其他实施方案中，还提供用于抑制细胞群体增殖的方法，该方法包括使该细胞群体与任一个结构(I)的化合物接触。在其他实施方案中，本专利技术涉及用于治疗有需要的个体的由KRAS、HRAS或NRASG12C突变介导的病症的方法，该方法包括：确定该个体是否具有KRAS、HRAS或NRASG12C突变；和如果该个体经确定具有该KRAS、HRAS或NRASG12C突变，则向该个体施用治疗有效量的包含结构(I)的化合物中的任一个或多个的药物组合物。在更多实施方案中，本专利技术涉及用于制备经标记的KRAS、HRAS或NRASG12C突变蛋白的方法，该方法包括使KRAS、HRAS或NRASG12C突变体与结构(I)的化合物反应以产生该经标记的KRAS、HRAS或NRASG12C蛋白。本专利技术的这些和其他方面将在参考以下详细描述后而显而易知。详细描述在以下描述中，阐述某些具体细节以提供对本专利技术的各种实施方案的全面了解。然而，本领域技术人员会理解，本专利技术可在无这些细节的情况下实施。除非上下文另有要求，否则在通篇的本说明书和权利要求书中，措辞“包含(comprise)”和其变化形式(诸如“包含(comprises和comprising)”)应被解释为开放的包括的含义，即，被视为“包括(但不限于)”。在通篇的本说明书中，提及“一个实施方案”或“实施方案”意为结合该实施方案描述的具体的特征、结构或特性包括于本专利技术的至少一个实施方案中。因此，在本说明书通篇的多个位置出现的词组“在一个实施方案中”或“在实施方案中”未必均指同一实施方案。此外，在一个或多个实施方案中，具体的特征、结构或特性可以任何适合的方式组合。除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有本专利技术所属
中的技术人员通常理解的相同含义。如本说明书和权利要求书中所用，除非上下文另外明确指明，否则单数形式“一(a/an)”和“该/所述(the)”包括复数个参考物。“脒基”是指式-(C＝NRa)NRbRc的基团，其中Ra、Rb和Rc各自独立地为H或C1-C6烷基。“氨基”是指-NH2基团。“氨基砜”是指-S(O)2NH2基团。“羧基(羧基或羧基l)本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.具有以下结构(I)的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170525 US 62/511,163;20180202 US 62/625,8891.具有以下结构(I)的化合物：



或其药学上可接受的盐、同位素形式、立体异构体或前药，其中：
G1和G2各自独立地为N或CH；
L1为键或-NR6-；
L2为键或亚烃基；
L3为键、-O-、-NR6-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；
当R3a、R3b、R4a和R4b中的至少一个不是H时，R1为未取代的萘基或任选取代的喹啉基；或者R1具有以下结构(R1')：



其中：
每个代表芳环；
A1、A2、A3和A4各自独立地为C或N；
X为O、S、N、NH、C(＝O)、CR1e或NR1e'；
Y为O、S、N、NH、C(＝O)、CR1f或NR1f'；
Z为O、S、N、NH、C(＝O)、CR1g或NR1g'；
R1a、R1b、R1c和R1d中的一个为与用*标记的碳键合的共价键，并且R1a、R1b、R1c和R1d中的其它各自独立地为H、氨基、氰基、卤代、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、烷基胺基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基；环烃基、杂环基、胺基烷基、C1-C6氰基烃基、C1-C6羧基烃基、胺基羰基烃基或胺基羰基；
R1e、R1f和R1g各自独立地为H、氨基、氰基、卤代、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、烷基胺基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、环烃基、环烃基烃基、环烃基烃基胺基、环烃基胺基、烷基羰基胺基、杂环基、胺基烷基、C1-C6氰基烃基、C1-C6羧基烃基、胺基羰基烃基或胺基羰基，以及
R1e'、R1f'和R1g'各自独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烃基、环烃基烃基、杂环基或杂环基烃基，
条件是当A1、A2、A3和A4各自为C，R1a为与用*标记的碳键合的共价键，R1b、R1c和R1d之一为甲基，并且：i)X为NH、Y为N以及Z为CR1g；ii)Y为N以及Z为NH；iii)X为NH、Y为CR1f以及Z为CR1g；或者iv)X为NH、Y为CR1f以及Z为N时，则R1b、R1c、R1d、R1e、R1f和R1g中的至少一个不为H，或者R3a、R3b、R4a和R4b中的至少一个为C1-C6氰基烃基，以及条件是X、Y和Z中的至少一个为O、N或NH；
R2a、R2b和R2c各自独立地为H、氨基、氰基、卤代、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基胺基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基；环烃基、环烃基烃基、杂环基、杂环基烃基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烃基、羧基烃基、胺基羰基烃基、胺基羰基、杂芳基或芳基；
R3a和R3b在每次出现时独立地为H、-OH、-NH2、-CO2H、卤代、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6羟基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、C1-C6氰基烃基、C1-C6羧基烃基、胺基羰基烃基或胺基羰基；或者R3a和R3b连接以形成氧代、碳环或杂环；或者R3a为H、-OH、-NH2、-CO2H、卤代、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6羟基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、C1-C6氰基烃基、C1-C6羧基烃基、胺基羰基烃基或胺基羰基，并且R3b和R4b连接以形成碳环或杂环；
R4a和R4b在每次出现时独立地为H、-OH、-NH2、-CO2H、卤代、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6羟基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、C1-C6氰基烃基、C1-C6羧基烃基、胺基羰基烃基或胺基羰基；或者R4a和R4b连接以形成氧代、碳环或杂环；或者R4a为H、-OH、-NH2、-CO2H、卤代、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6羟基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、C1-C6氰基烃基、C1-C6羧基烃基、胺基羰基烃基或胺基羰基，并且R4b和R3b连接以形成碳环或杂环；
R5为氨基、氰基、羟基、C1-C6烷基、C2-C6炔基；C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氰基烃基、烷氧基、胺基烷基、胺基炔基、烷氧基烷基、烷氧基炔基、烷基羰基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烃基、环烃基、环烃基烃基、杂环基、杂环基烃基、杂环基羰基烷基、芳基、芳基烃基、杂芳基、杂芳基烃基；-NRaRb、C1-C6烷基磷酰基、C1-C6烷基磷酰基胺基、杂芳基烃基氧基或杂芳基烃基胺基，其中Ra为H或C1-C6烷基，并且Rb为C1-C6烷基；
R6在每次出现时独立地为H或C1-C6烷基；
m1和m2各自独立地为1、2或3；以及
E为能够与KRAS、HRAS或NRASG12C突变蛋白的12位置处的半胱氨酸残基形成共价键的亲电子部分，
其中除非另外规定，否则烷基、炔基、烯基、亚烃基、芳基、芳基烃基、杂芳基、杂芳基烃基、环烃基、环烃基烃基、杂环基、杂环基烃基、烷基胺基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基、杂环基烃基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烃基、羧基烃基、胺基羰基、胺基羰基烃基和碳环及杂环在每次出现时被一个或多个取代基任选地取代；并且
条件是所述化合物不为表2中的化合物。


2.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构(I'a)：



其中：

表示双键或叁键；
Q为-C(＝O)-、-C(＝NR8′)-、-NR8C(＝O)-、-S(＝O)2-或-NR8S(＝O)2-；
R8为H、C1-C6烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烃基、羧基烃基、胺基羰基烃基、C3-C8环烃基或杂环基烃基；
R8′为H、-OH、-CN或C1-C6烷基；
当是双键时，则R9和R10各自独立地为H、卤代、氰基、羧基、C1-C6烷基、烷氧基羰基、胺基烷基、烷基胺基烷基、芳基、杂环基、杂环基烃基、杂芳基或羟基烷基，或者R9和R10连接以形成碳环、杂环或杂芳基环；以及
当是叁键时，则R9不存在并且R10为H、C1-C6...

【专利技术属性】
技术研发人员：李连升，冯军，吴涛，刘源，王祎，任平达，刘毅，
申请(专利权)人：亚瑞克西斯制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US