CDK类小分子抑制剂的化合物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及新的作为CDK类小分子抑制剂的化合物(如式(I)所示)及其用途，还涉及含有上述化合物的药物组合物，以及这些化合物和组合物在治疗过度增殖性紊乱的疾病的用途。本发明专利技术的新化合物是有力的细胞周期蛋白依赖性激酶4(cdk4)或细胞周期蛋白依赖性激酶6(cdk6)抑制剂。

【技术实现步骤摘要】
CDK类小分子抑制剂的化合物及其用途专利
本专利技术涉及新的作为CDK类小分子抑制剂的化合物及其药物组合物，还涉及这些化合物和组合物在治疗过度增殖性紊乱的疾病的用途。专利技术背景近年来，肿瘤已超越心血管疾病，成为全球第一大死亡疾病，抗肿瘤药物研究具有重要的学术和现实意义。研究发现，几乎所有的肿瘤都与细胞周期调控机制紊乱所导致的细胞生长失控，分化受阻以及凋亡异常有关。哺乳动物细胞周期的开始，进行和结束受各种对细胞生长很关键的细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)复合物调控。这些复合物至少包含催化(CDK本身)和调控(细胞周期蛋白)亚基。对于细胞周期调控而言一些更重要的复合物包括细胞周期蛋白A(CDK1-也称为CDC2，和CDK2)，细胞周期蛋白B1-B3(CDK1)和细胞周期蛋白D1-D3(CDK2，CDK4，CDK5，CDK6)，细胞周期蛋白E(CDK2)。这些复合物各自参与细胞周期的特定阶段。CDK的活性通过与其它蛋白的短暂缔合和通过其细胞内定位的改变而在翻译后被调控。肿瘤发生与CDK及其调控物的基因改变和失控紧密相关，这表明CDK的抑制剂可用于抗癌治疗。CDK及其相关蛋白在增殖细胞统筹与驱动细胞周期的过程中起着一些生化途径的关键作用。在一般的CDK或特异性CDK上使用靶向疗法，可用于增殖性障碍例如：癌症的治疗。可以想象，CDK抑制剂也可以用于治疗其他病症，例如病毒性感染、自身免疫性疾病和神经变性疾病等。CDK靶向治疗与现有药物进行组合治疗，可获得更好的临床效果。相比许多现有的抗肿瘤药物，CDK靶向抗癌治疗具有更多的潜在性优点，因为它们不直接与DNA相互作用，所以应当能够降低继发的肿瘤发展的风险。虽然有许多CDK抑制剂类化合物已经被公开，但是，由于受CDK介导的病理的原因，仍然需要大量用于治疗与CDK有关的障碍的大量药物，特别是CDK4/6抑制剂类药物。专利技术概述大量用于与蛋白激酶有关的障碍，特别是可用于治疗或预防或改善癌症，自身免疫性疾病和感染类疾病的一种或多种症状的化合物仍然处于需要中。本专利技术提供的化合物可用于调节蛋白激酶如CDK系列的活性，主要是调节或抑制CDK1、CDK2、CDK4、CDK6或CDK9的活性，特别是调节或抑制CDK4或CDK6的活性，具有较好的临床应用前景。与已有的同类化合物相比，本专利技术的化合物具有更好的体内药效、药代性质和/或毒理特性。一方面，本专利技术提供一种化合物，其为如式(I)所示的化合物，或式(I)所示的化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或前药，其中，R进一步被1，2，3或4个相同或不同的R5a取代；A环，各R5a，L和R具有如本专利技术所述的含义。一些实施例中，本专利技术所述的化合物，L为键，-(C(R3a)2)n1-，-O-(C(R3a)2)n-，-N(R1)-(C(R3a)2)n-，-S(＝O)m-(C(R3a)2)n-或-C(＝O)-(C(R3a)2)n-；其中，n1，R1，各R3a，n和m具有如本专利技术所述的含义。一些实施例中，本专利技术所述的化合物，A环为所述的A代表的子结构式可独立任选地被1，2，3或4个相同或不同的选自氢，C1-4烷基，氟，氯，溴，氨基，羟基，羧基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷基，C1-4烷基氨基，氨基C1-4烷基，氰基或硝基的取代基所取代。一些实施例中，本专利技术所述的化合物，R为C5-11螺杂双环基，C5-11桥杂双环基，C5-11稠合杂双环基，C1-9杂芳基，C3-9环烷基或C2-9杂环基；并且R进一步被1，2，3或4个相同或不同的R5a取代；其中，R中所述的螺杂双环基，桥杂双环基，稠合杂双环基，杂环基，环烷基和杂芳基，可独立任选地被1，2，3或4个相同或不同的R5取代；其中，各R5和各R5a具有如本专利技术所述的含义。一些实施例中，本专利技术所述的化合物，R为并且R进一步被1，2，3或4个相同或不同的R5a取代；其中，X7，X8，X5和X6各自独立地为-C(R3b)2-，-N(R1a)-，-O-，-S(＝O)t-或-C(＝O)-；X9，X11和X12各自独立地为CR3b或N；r，p和q各自独立地为0，1，2或3；各R1a独立地为氢，C1-4卤代烷基，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-(C(R3)2)n-，(R4)2N-(C(R3)2)n-，HO-(C(R3)2)n-C(＝O)-，N(R4)2-C(＝O)-，HO-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-C(＝O)-(C(R3)2)n-，CN-(C(R3)2)n-C(＝O)-，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-C(＝O)-(C(R3)2)n-，C2-9杂环基，C1-9杂芳基，C3-9环烷基或C1-4烷基；各t独立地为0，1或2；各R3b独立地为氢，氟，氯，溴，C1-4烷基，羟基，羧基，氨基，C2-9杂环基，C1-9杂芳基，C3-9环烷基，C1-4卤代烷基，H-(CH2)n-O-(CH2)n-，N(R4)2-C(＝O)-，H-(CH2)n-SO2-(CH2)n-，H-O-(CH2)n-C(＝O)-(CH2)n-，H-(CH2)n-C(＝O)-(CH2)n-或N(R4)2-(CH2)n-；R可独立任选地被1，2，3或4个相同或不同的R5取代；其中，各R5a，各R5，R4，n和各R3具有如本专利技术所述的含义。一些实施例中，本专利技术所述的化合物，R为环丙基，环己基，环戊基，环丁基，或并且所述的R代表的各子结构式进一步被1，2，3或4个相同或不同的R5a取代；所述的R代表的各子结构式独立任选地被1，2，3或4个相同或不同的R5取代；其中，各R5a，各R5具有如本专利技术所述的含义。一些实施例中，本专利技术所述的化合物，R为一些实施例中，本专利技术所述的化合物，R1为氢，C1-4卤代烷基，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-(C(R3)2)n-，(R4)2N-(C(R3)2)n-，HO-(C(R3)2)n-C(＝O)-，N(R4)2-C(＝O)-，HO-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-C(＝O)-(C(R3)2)n-，CN-(C(R3)2)n-C(＝O)-，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-C(＝O)-(C(R3)2)n-，C2-9杂环基，C1-9杂芳基，C3-9环烷基或C1-4烷基；R1代表的各基团可独立任选地被1，2，3或4个相同或不同的R5取代；其中，R5，R4，R3，n具有如本专利技术所述的含义。一些实施例中，本专利技术所述的化合物，R1为氢，3,3,3-三氟丙基，三氟甲基，1,1-二氟乙基，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-(C(R3)2)n-，(R4)2N-(C(R3)2)n-，HO-(C(R3)2)n-C(＝O)-，N(R4)2-C(＝O)-，HO-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-C(＝O)-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，其为如式(I)所示的化合物，或式(I)所示的化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或前药，其中：L为键，‑(C(R3a)2)n1‑，‑O‑(C(R3a)2)n‑，‑N(R1)‑(C(R3a)2)n‑，‑S(=O)m‑(C(R3a)2)n‑或‑C(=O)‑(C(R3a)2)n‑；A环为R为C5‑11螺杂双环基，C5‑11桥杂双环基，C5‑11稠合杂双环基，C1‑9杂芳基，C3‑9环烷基或C2‑9杂环基；并且R进一步被1，2，3或4个相同或不同的R5a取代；各R5a独立地为C2‑9杂环基，C3‑9环烷基或C1‑9杂芳基，其中杂环基，环烷基和杂芳基独立任选地进一步被1，2，3或4个相同或不同的R6取代；各n独立地为0，1，2，3或4；各n1独立地为1，2或3；m为0，1或2；R1为氢，C1‑4卤代烷基，H‑(C(R3)2)n‑O‑C(=O)‑(C(R3)2)n‑，(R4)2N‑(C(R3)2)n‑，HO‑(C(R3)2)n‑C(=O)‑，N(R4)2‑C(=O)‑，HO‑(C(R3)2)n‑，H‑(C(R3)2)n‑O‑(C(R3)2)n‑，H‑(C(R3)2)n‑SO2‑(C(R3)2)n‑，H‑(C(R3)2)n‑C(=O)‑(C(R3)2)n‑，CN‑(C(R3)2)n‑C(=O)‑，H‑(C(R3)2)n‑O‑C(=O)‑C(=O)‑(C(R3)2)n‑，C2‑9杂环基，C1‑9杂芳基，C3‑9环烷基或C1‑4烷基；各R3a和R3独立地为氢，氟，氯，溴，C1‑4烷基，羟基，羧基，氨基，C2‑9杂环基，C1‑9杂芳基，C3‑9环烷基，C1‑4卤代烷基，H‑(CH2)n‑O‑(CH2)n‑，N(R4)2‑C(=O)‑，H‑(CH2)n‑SO2‑(CH2)n‑，H‑O‑(CH2)n‑C(=O)‑(CH2)n‑，H‑(CH2)n‑C(=O)‑(CH2)n‑或N(R4)2‑(CH2)n‑；各R4独立地为氢，C1‑4烷基，羟基，羧基，氨基，C1‑4烷氧基，氨基C1‑4烷基，NH2‑C(=O)‑，C2‑9杂环基，C1‑9杂芳基，C3‑9环烷基，C1‑4卤代烷基或C1‑4烷氨基；所述的A代表的子结构式可独立任选地被1，2，3或4个选自氢，C1‑4烷基，氟，氯，溴，氨基，羟基，羧基，C1‑4烷氧基，C1‑4卤代烷基，C1‑4烷基氨基，氨基C1‑4烷基，氰基或硝基的取代基取代；其中，R和R1中所述的烷基，卤代烷基，H‑(C(R3)2)n‑O‑C(=O)‑(C(R3)2)n‑，H‑(C(R3)2)n‑SO2‑(C(R3)2)n‑，‑(C(R3)2)n‑N(R4)2，HO‑(C(R3)2)n‑C(=O)‑，HO‑(C(R3)2)n‑，H‑(C(R3)2)n‑O‑(C(R3)2)n‑，N(R4)2‑C(=O)‑，H‑(C(R3)2)n‑C(=O)‑(C(R3)2)n‑，CN‑(C(R3)2)n‑C(=O)‑，螺杂双环基，桥杂双环基，稠合杂双环基，杂环基，环烷基，杂芳基和H‑(C(R3)2)n‑O‑C(=O)‑C(=O)‑(C(R3)2)n‑，可独立任选地被1，2，3或4个相同或不同的R5取代；各R5独立地为氢，氧代，C1‑6烷基，氟，氯，溴，氨基，羟基，羧基，C1‑4烷氧基，C1‑4烷氨基，氨基C1‑4烷基，二(C1‑4烷基)氨基，N(R4)2‑C(=O)‑，CN‑(C(R3)2)n‑C(=O)‑，C1‑6卤代烷基，H‑(C(R3)2)n‑O‑C(=O)‑C(=O)‑(C(R3)2)n‑，H‑(C(R3)2)n‑C(=O)‑(C(R3)2)n‑，H‑(C(R3)2)n‑SO2‑(C(R3)2)n‑，H‑(C(R3)2)n‑O‑(C(R3)2)n1‑C(=O)‑(C(R3)2)n‑，H‑(C(R3)2)n‑O‑C(=O)‑(C(R3)2)n‑，H‑(C(R3)2)n‑O‑(C(R3)2)n‑，氰基，C2‑9杂环基，C3‑9环烷基，C1‑9杂芳基或硝基；R5中所述的烷基，烷氧基，烷氨基，二(烷基)氨基，氨基烷基，N(R4)2‑C(=O)‑，CN‑(C(R3)2)n‑C(=O)‑，卤代烷基，H‑(C(R3)2)n‑O‑C(=O)‑(C(R3)2)n‑，H‑(C(R3)2)n‑O‑C(=O)‑C(=O)‑(C(R3)2)n‑，H‑(C(R3)2)n‑C(=O)‑(C(R3)2)n‑，H‑(C(R3)2)n‑SO2‑(C(R3)2)n‑，H‑(C(R3)2)n‑O‑(C(R3)2)n1‑C(=O)‑(C(R3)2)n‑，H‑(C(R3)2)n‑O‑(C(R3)2)n‑，杂环基，环烷基和杂芳基独立任选地进一步被1，2，3或4个相同或不同的R6取代；各R6独立地为氢，氧代，C1‑4烷基，氟...

【技术特征摘要】
2014.07.26 CN 201410361634X;2015.02.12 CN 201510071.一种化合物，其为如式(I)所示的化合物，或式(I)所示化合物药学上可接受的盐，其中：L为键，-C(＝O)-(C(R3a)2)n-；A环为R为C3-9环烷基或C2-9杂环基；并且R进一步被1，2，3或4个相同或不同的R5a取代；各R5a独立地为C2-9杂环基，其中杂环基独立任选地进一步被1，2，3或4个相同或不同的R6取代；各n独立地为0，1，2，3或4；各n1独立地为1，2或3；各R3a和R3独立地为氢，C1-4烷基，羟基，羧基，氨基，C2-9杂环基，C1-9杂芳基，C3-9环烷基，C1-4卤代烷基，H-(CH2)n-O-(CH2)n-，N(R4)2-C(＝O)-，H-O-(CH2)n-C(＝O)-(CH2)n-，H-(CH2)n-C(＝O)-(CH2)n-或N(R4)2-(CH2)n-；各R4独立地为氢，C1-4烷基，羟基，羧基，氨基，C1-4烷氧基，氨基C1-4烷基，NH2-C(＝O)-，C1-4卤代烷基或C1-4烷氨基；其中，R可独立任选地被1，2，3或4个相同或不同的R5取代；各R5独立地为氢；各R6独立地为氢，C1-4烷基，N(R4)2-C(＝O)-，H-(C(R3)2)n-O-C(＝O)-(C(R3)2)n-，H-(C(R3)2)n-C(＝O)-(C(R3)2)n-或H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n1-C(＝O)-(C(R3)2)n-。2.根据权利要求1所述的化合物，其中，R为并且R进一步被1，2，3或4个相同或不同的R5a取代；各R5a独立地为其中，X7，X8，X5和X6各自独立地为-C(R3b)2-，-N(R1a)-或-O-；X9各自独立地为CR3b；各R1a独立地为氢；各R3b独立地为氢C1-4烷基，N(R4)2-C(＝O)-，H-O-(CH2)n-C(＝O)-(CH2)n-，H-(CH2)n-C(＝O)-(CH2)n-或N(R4)2...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘兵，张英俊，聂凛凛，柏舜，管鸣宇，李旭珂，郑常春，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44