VEGFR-2不可逆抑制剂及其用途制造技术

化合物通式I(结构与编号如下)或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗与VEGFR-2激酶不可逆抑制剂有关的疾病的药物中的用途。其中Ar代表芳香基团，包括通式II表示的三种类型：(其中*代表与N原子的连接位点，**代表连接T基团的连接位点)；T基团则包括以下9种类型(III)：R表示C1～C6取代的烷基；n表示0、1、2；X代表O、N、S、C及类似原子；R1、R2以及R3各自独立地表示H原子或者C1～C3取代的烷基；或者R2与R3以脲的结构连接在一起或者形成一个五元或六元杂环；Y代表CH或者N或者是药学上可以接受的盐或者是前药或者是药物的组合物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及化合物通式I所包含的一系列及含有送些化 合物的药用组合物W及它们的医疗用途，特别是作为VEGFR-2激酶不可逆抑制剂的用途。
技术介绍
恶性肿瘤是严重威胁人类生命的重大疾病之一，抗肿瘤药物在肿瘤的临床治疗中 发挥着重要的作用。多年来，抑制血管新生已成为治疗肿瘤的一个重要策略，其研究具有重 要的学术和现实意义。 VEGFR-2 作为 VEGF (Vascular 化dothelial Growth Factor,血管内皮细胞生长因 子）促血管生成功能的主要受体，与多种疾病如肿瘤、牛皮鲜、类风湿性关节炎、糖尿病性 视网膜病变等密切相关。尤其是在肿瘤的生长、转移及肿瘤的多药耐药性方面作用显著。因 此，VEGFR-2已成为治疗送些疾病特别是肿瘤的理想祀点。目前，抑制VEGFR-2的信号传导 已成为抗肿瘤研究中最为活跃的研究领域之一，已有多个VEGFR-2抑制剂进入各期临床试 验并显示出良好的应用前景。 研究发现，由于肿瘤细胞遗传的不稳定性，传统的细胞毒类抗肿瘤药物极易产生 耐药性；已经证实，肿瘤的生长和转移必须依赖于新血管的形成，因此抑制肿瘤介导的血管 生成为抗肿瘤治疗提供了一个非细胞毒性的重要途径。在目前已知的参与肿瘤血管形成 调控的多种细胞因子和生长因子中，血管内皮生长因子（VEG巧是最关键的刺激因子；而 VEGF只能和位于血管内皮细胞膜上的特异性受体（VEGFR)结合，导致VEGFR的自磯酸化随 后激活位于胞内信号转导通路才会出现新血管的生成，研究表明，VEGFR被激活后可分别通 过PI3K-Akt，Raf-MEK-Erk和P38-MAPK通路提高血管的渗透性和内皮细胞的活力，促进内 皮细胞的增殖和迁移，并最终诱导了肿瘤新血管的形成。送表明VEGFR与肿瘤的发生发展 密切相关；同时血管内皮细胞在遗传学上是稳定的，不易产生变异而导致耐药性。因此，W VEGH?为祀标的小分子抑制剂的开发成为当前抗肿瘤研究的热点。 近几年，多种韩!向VEGFR抑制剂药物如Sorafenib,化zopanib,Sunitinib等被成 功推向了市场用于各种肿瘤的治疗。连续的几种小分子酪氨酸激酶抑制剂的成功上市极大 地激发了研究人员开发新型、高效、低毒血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的热情。 然而目前，我国在上述领域的药物创新研究还刚刚起步，到目前尚无一个自主研发的抗肿 瘤分子祀向药物上市。 寻找特异性小分子VEGFR抑制剂是当前抗癌研究领域的热点，迄今为止，小分子 VEGFR抑制剂主要可概括为W下几类：哇哇晰类，哇晰类，献嗦类，邻氨基苯甲醜胺类，双 取代的脈类，剛巧丽类，嚼巧类W及其他一些类型。送些VEGFR小分子抑制剂都表现出对 癌症有效的抑制作用。其中作为VEGFR-2激酶的小分子抑制剂sorafenib @ay43-9006)， Simitinib (SU-11248)，pazopanib(GW7860；34)，vatalanib(PTK787)and axitinib 等已被 抑A批准用于治疗晚期肾癌；sunitinib还被批准用于治疗胃肠道间质瘤（GIST)后病情恶 化，或对imatinib (Gleevec)产生耐受的情况；regorafenib则于2012年和2013年分别被 FDA批准用于大肠癌和对imatinib和sunitinib产生耐受情况的胃肠道间质瘤。 然而，送些小分子酪氨酸激酶药物与祀标的结合时可逆的（reversible)，他们对 癌细胞的生长仅产生抑制效果，无法有效地杀灭癌细胞；另一方面肿瘤细胞遗传的多变性 (产生耐药性突变或其他信号系统变异），使送些小分子抑制剂的长期使用导致肿瘤的耐 药；再加上激酶活性区域结构的同源性，且ATP浓度较大，可逆抑制剂必须要具备很高的抑 制作用和专属性才能起到比较理想的效果。因此，可逆抑制剂在临床上的使用效果受到很 大限制。 几年来不可逆药物（亦称共价结合药物）的研究受到越来越多的关注，不断有文 献报道显示了共价键集合药物研究的重要性。共价键结合药物是指药物小分子与受体蛋白 的某一结构片段通过反应形成共价键，送些共价键不同于受体与配体间形成的氨键、范德 华力等。由于其较强的持久结合力，使受体与配体的结合成为固有的的不可逆结合，因而使 得小分子配体化合物的抑制活性进一步增强，可W在较低浓度下选择性抑制激酶，对于要 求对祀标有较高占有率的疾病如肿瘤尤其适用。由于共价键结合药物与祀标的结合主要是 通过形成共价键，分子间作用的贡献较少，所W该类先导化合物在优化设计上不需要像非 共价化合物一样过多增加分子量、亲水性、氨键等，因此优化时较为容易。而且研究还表明， 适用共价键化合物时，需要的量往往较非共价化合物少，因此合理设计的共价抑制剂还具 有足够的安全性。 药物与受体间形成共价键结合有多种方式如；烷基化、芳基化、金属键结合、二硫 键、缩醒、迈克尔加成等。不可逆的酪氨酸激酶抑制剂的设计是基于受体蛋白中均含有半脫 氨酸（切S)残基，区别于其他激酶的谷氨酸或丝氨酸残基，因此在小分子抑制剂的结构中 引入能和半脫氨酸的琉基形成共价键结合的基团可W实现对酪氨酸激酶的不可逆抑制，可 W在较低浓度下选择性抑制酪氨酸激酶，克服可逆的酪氨酸激酶抑制剂的缺点。 目前已有不少酪氨酸激酶有不可逆抑制剂效果的药物进入临床测试阶段，比较 领先的又Boe虹ingerInge化eim药业的BIBW2992,州zer的CI-1003,已经美国Wyeth制 药集团的HKI-272和E邸-569W及F^harma巧clics公司和强生的Imbruvica(通用名： 扣rutinib，依鲁替尼等，而且还有相当多的分子正处于研究阶段。 随着核磁共振和X-晶体射线等技术的快速发展，越来越多的蛋白结构被更为精 确地解析出来，充分利用晶体结构提供的H维信息进行特定祀点抑制剂的设计能够大大提 高药物设计的效率。基于祀标结构的合理药物设计已成为现代药物研发的发展新趋势，它 可使药物研发更经济，省时，减少盲目性，提高效率，目前已经成为药物研发过程中不可或 缺的一个环节。此外，大量小分子抑制剂的报道W及基于碎片等药物设计方法的快速发展 也为也为基于配体的药物设计提供一个新的平台。 本专利技术的目的在于，提供上述化合物或其药学上可接受盐及其药用组合物的医疗 用途，尤其是在预防、延缓或治疗VEGFR-2参与或不参与介导的疾病，特别是肿瘤的药物中 的用途。 为实现上述目的，本专利技术提供具有如下通式I所示结构的化合物或其药学上可接 受的盐： 化合物通式I(结构与编号如下）或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗 与VEGFR-2激酶不可逆抑制剂有关的疾病的药物中的用途。 其中Ar代表芳香基团，包括通式II表示的H种类型： (其中*代表与N原子的连接位点，**代表连接T基团的连接位点）；T基团则包 括W下9种类型（I当前第1页1 2 本文档来自技高网...

【技术保护点】
化合物通式I(结构与编号如下)或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗与VEGFR‑2激酶不可逆抑制剂有关的疾病的药物中的用途。其中Ar代表芳香基团，包括通式II表示的三种类型：(其中*代表与N原子的连接位点，**代表连接T基团的连接位点)；T基团则包括以下9种类型(III)：R表示C1～C6取代的烷基；n表示0、1、2；X代表O、N、S、C及类似原子；R1、R2以及R3各自独立地表示H原子或者C1～C3取代的烷基；或者R2与R3以脲的结构连接在一起或者形成一个五元或六元杂环；Y代表CH或者N或者是药学上可以接受的盐或者是前药或者是药物的组合物。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：张艳敏，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32