本发明专利技术涉及式（Ⅰ）化合物，其中Ｒ↑［０］、Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｑ、Ｖ、Ｇ和Ｍ具有权利要求中所给出的含义。式（Ⅰ）化合物是有价值的药理学活性化合物。它们表现出强的抗血栓形成作用，适合例如用于治疗和预防心血管病症，如血栓栓塞性疾病或再狭窄。它们是凝血酶因子Ⅹａ（ＦⅩａ）和／或因子Ⅶａ（ＦⅦａ）的可逆性抑制剂，一般可应用于其中存在不需要的因子Ⅹａ和／或因子Ⅶａ活性或者就其治愈或预防而言旨在抑制因子Ⅹａ和／或因子Ⅶａ的疾患。本发明专利技术还涉及制备式（Ⅰ）化合物的方法、它们的用途、特别是作为药物中活性成分的用途以及包含它们的药物制剂。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及式I化合物， 其中R0、R1、R2、R3、Q、V、G和M具有下文所示的含义。式I化合物是有价值的药理学活性化合物。它们表现出强抗血栓形成作用，适合例如用于治疗和预防心血管病症如血栓栓塞性疾病或再狭窄。它们是凝血酶因子Xa(FXa)和/或因子VIIa(FVIIa)的可逆抑制剂，一般能够应用于这样的疾患，其中存在不需要的因子Xa和/或因子VIIa活性或者其治愈或预防得益于因子Xa和/或因子VIIa的抑制。本专利技术还涉及制备式I化合物的方法、它们的用途、特别是作为药物中的活性成分的用途和包含它们的药物制剂。正常的内环境稳定是凝块引发、形成与凝块溶解过程之间复杂平衡的结果。血细胞、特定的血浆蛋白质与血管表面之间复杂的相互作用维持血液的流动性，除非发生损伤和失血(EP-A-987274)。很多重大的疾病状态涉及异常的内环境稳定。例如，由于动脉粥样硬化斑块破裂导致的局部血栓形成是急性心肌梗塞和不稳定型心绞痛的主要原因。通过溶栓治疗或经皮血管成形术进行的阻塞性冠脉血栓的治疗可能伴有受累血管的急性溶栓性再闭合。一直需要安全有效的治疗性抗凝剂，以限制或预防血栓形成。最需要开发这样的药物，其抑制凝血但不直接抑制凝血酶，而是抑制凝血级联的其它步骤，如因子Xa和/或因子VIIa的活性。现在，人们认为因子Xa的抑制剂所造成的出血风险比凝血酶抑制剂更低(A.E.P.Adang&J.B.M.Rewinkel，Drugs of the Future 2000，25，369-383)。有效但不导致不希望的副作用的低分子量因子Xa的特异性凝血抑制剂已有描述，例如在WO-A-95/29189中。然而，除了是有效的因子Xa特异性凝血抑制剂外，还希望这类抑制剂也具有其它有利性质，例如在血浆与肝脏中的稳定性和与不希望抑制的其它丝氨酸蛋白酶如凝血酶相比的选择性。对有效的且也具有上述优点的其它低分子量的因子Xa特异性凝血抑制剂存在日益增长的需要。使用单克隆抗体(WO-A-92/06711)或蛋白质如氯甲基酮失活的因子VIIa(WO-A-96/12800，WO-A-97/47651)特异性抑制因子VIIa/组织因子催化性复合物是一种控制由急性动脉损伤所致的血栓形成或与细菌性败血症有关的血栓形成并发症的极为有效的手段。也有实验证据表明，抑制因子VIIa/组织因子活性可抑制球囊血管成形术后的再狭窄。已经在狒狒中进行了出血研究，表明抑制因子VIIa/组织因子复合物关于所测试的任何抗凝方法的治疗有效性与出血风险而言具有最宽的安全窗，所述的抗凝方法包括抑制凝血酶、血小板和因子Xa。因子VIIa的一些抑制剂已有描述。例如，EP-A-987274公开了含有三肽单元的化合物，它们抑制因子VIIa。然而，这些化合物的性质行为仍不理想，对其它低分子量的因子VIIa抑制性凝血抑制剂存在日益增长的需要。本专利技术通过提供式I的新化合物满足了上述需要，它们表现出更好的因子Xa和/或因子VIIa抑制活性，是具有高生物利用度的合乎需要的药物。因此，本专利技术涉及式I化合物 其中R0是1)单环或二环6-至14-元芳基，其中芳基被R8彼此独立地单-、二-或三-取代，2)单环或二环4-至15-元杂环基，其来自苯并咪唑基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、噌啉基、苯并二氢吡喃基、吲唑基、吲哚基、异苯并二氢吡喃基、异吲哚基、异喹啉基、苯基吡啶基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡啶基、吡啶并咪唑基、吡啶并吡啶基、吡啶并嘧啶基、嘧啶基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基或1，4，5，6-四氢-哒嗪基，其中所述杂环基是未取代的或者被R8彼此独立地单-、二-或三-取代，或者3)含有1、2、3或4个选自氮、硫或氧的杂原子的单环或二环4-至15-元杂环基，其中所述杂环基是未取代的或者被R8彼此独立地单-、二-或三-取代，且其还被含有1、2、3或4个选自氮、硫或氧的杂原子的单环或二环4-至15-元杂环基取代，其中杂环基是未取代的或者被R8彼此独立地单-、二-或三-取代，R8是1)卤素，2)-NO2，3)-CN，4)-C(O)-NH2，5)-OH，6)-NH2，7)-O-CF3，8)单环或二环6-至14-元芳基，其中芳基被卤素或-O-(C1-C8)-烃基彼此独立地单-、二-或三-取代，9)-(C1-C8)-烃基，其中烃基是未取代的或者被卤素、NH2、-OH或甲氧基残基彼此独立地单-、二-或三-取代，10)-O-(C1-C8)-烃基，其中烃基是未取代的或者被卤素、NH2、-OH或甲氧基残基彼此独立地单-、二-或三-取代，11)-SO2-CH3，或者12)-SO2-CF3，条件是如果R0是单环或二环6-至14-元芳基，则R8是至少一个卤素、-C(O)-NH2或-O-(C1-C8)-烃基残基，式I中的结构 是含有0、1、2、3或4个选自氮、硫或氧的杂原子的4-至8-元饱和的、部分不饱和的或芳族的环状基团，并且是未取代的或者被R3取代1、2、3、4、5或6次或被＝O取代1或2次，条件是所述环状基团不是苯基残基，Q是直连键、-(C0-C2)-亚烃基-C(O)-NR10-、-NR10-C(O)-NR10-、-NR10-C(O)-、-SO2-、-(C1-C6)-亚烃基、-(CH2)m-NR10-C(O)-NR10-(CH2)n-、-(CH2)m-NR10-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)m-S-(CH2)n-、-(CH2)m-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)m-SO2-NR10-(CH2)n-、-(CH2)m-NR10-SO2-(CH2)n-、-(CH2)m-NR10-SO2-NR10-(CH2)n-、-(CH2)m-CH(OH)-(CH2)n-、-(CH2)m-O-C(O)-NR10-(CH2)n-、-(C2-C3)-亚烃基-O-(C0-C3)-亚烃基-、-(C2-C3)-亚烃基-S(O)-、-(C2-C3)-亚烃基-S(O)2-、-(CH2)m-NR10-C(O)-O-(CH2)n-、-(C2-C3)-亚烃基-S(O)2-NH-(R10)-、-(C2-C3)-亚烃基-N(R10)-或-(C0-C3)-亚烃基-C(O)-O-(CH2)m-，其中R10如以下所定义，且其中n和m彼此独立地是相同或不同的，是整数0、1、2、3、4、5或6，其中由-(CH2)m-或-(CH2)n-所构成的亚烃基残基是未取代的或者被卤素、-NH2或-OH彼此独立地单-、二-或三-取代；或者-(C3-C6)-亚环烃基，其中亚环烃基是未取代的或者被卤素、-NH2或-OH彼此独立地单-、二-或三-取代，R1是氢原子；-(C1-C4)-烃基，其中烃基是未取代的或者被R13取代1至3次；-(C1-C3)-亚烃基-C(O)-NH-R0；-(C1-C3)-亚烃基-C(O)-O-R10；单环或二环6-至14-元芳基，其中芳基被R8彼此独立地单-、二-或三-取代，其中R8如以上所定义；含有1、2、3或4个选自氮、硫或氧的杂原子的单环或二环4-至15-元杂环基；-(C1-C3)-全氟亚烃基；-(C1-C3)-亚烃基-S(O)-(C1-C4)-烃基；-(C1-C3)-亚烃基-S(O)本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ化合物：＊＊＊其中：Ｒ↑［０］是１）单环或二环６－至１４－元芳基，其中芳基被Ｒ８彼此独立地单－、二－或三－取代，２）单环或二环４－至１５－元杂环基，其来自苯并咪唑基、１，３－苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃 基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、噌啉基、苯并二氢吡喃基、吲唑基、吲哚基、异苯并二氢吡喃基、异吲哚基、异喹啉基、苯基吡啶基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡啶基、吡啶并咪唑基、吡啶并吡啶基、吡啶并嘧啶基、嘧啶基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基或１，４，５，６－四氢－哒嗪基，其中所述杂环基是未取代的或者被Ｒ８彼此独立地单－、二－或三－取代，或者３）含有１、２、３或４个选自氮、硫或氧的杂原子的单环或二环４－至１５－元杂环基，其中所述杂环基是未取代的或者被Ｒ８彼此独立地 单－、二－或三－取代，且其还被含有１、２、３或４个选自氮、硫或氧的杂原子的单环或二环４－至１５－元杂环基取代，其中杂环基是未取代的或者被Ｒ８彼此独立地单－、二－或三－取代，Ｒ８是１）卤素，２）－ＮＯ↓［２］，３）－Ｃ Ｎ，４）－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ↓［２］，５）－ＯＨ，６）－ＮＨ↓［２］，７）－Ｏ－ＣＦ↓［３］，８）单环或二环６－至１４－元芳基，其中芳基被卤素或－Ｏ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）－烃基彼此独立地单－、二－或 三－取代，９）－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）－烃基，其中烃基是未取代的或者被卤素、ＮＨ↓［２］、－ＯＨ或甲氧基残基彼此独立地单－、二－或三－取代，１０）－Ｏ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）－烃基，其中烃基是未取代的或者被卤素、ＮＨ ↓［２］、－ＯＨ或甲氧基残基彼此独立地单－、二－或三－取代，１１）－ＳＯ↓［２］－ＣＨ↓［３］，或者１２）－ＳＯ↓［２］－ＣＦ↓［３］，条件是如果Ｒ↑［０］是单环或二环６－至１４－元芳基，则Ｒ８是至少一个卤素、－Ｃ（ Ｏ）－ＮＨ↓［２］或－Ｏ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）－烃基残基，式Ⅰ中的结构＊＊＊是含有０、１、２、３或４个选自氮、硫或氧的杂原子的４－至８－元饱和的、部分不饱和的或芳族的环状基团，并且是未取代的或者被Ｒ３取代１、２ 、３、４、５或６次或被＝Ｏ取代１或２次，条件是所述环状基团不是苯基残基，Ｑ是直连键、－（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［２］）－亚烃基－Ｃ（...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：M纳扎雷，V魏纳，DW威尔，K里特，M乌尔曼，H马特，
申请(专利权)人：塞诺菲安万特德国有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]
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