一种利奥西呱的制备方法技术
【技术实现步骤摘要】
一种利奥西呱的制备方法一、
：本专利技术涉及一种抗血栓栓塞性疾病药物的合成方法，具体涉及一种利奥西呱的制备方法。二、
技术介绍
：利奥西呱(riociguat)是用于治疗肺动脉高压(pulmonaryhypertension，PH)药物，主要针对慢性血栓栓塞性肺动脉高压(chronicthrom-boembolicpulmonaryhypertension,CTEPH)和肺动脉高压(pulmonaryarterialhypertension，PAH)，其化学名称为：N-[4,6-二氨基-2-[1-[(2-氟苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基]-N-甲基氨基甲酸甲酯，其结构式如下所示。目前，现有利奥西呱的合成方法是以1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐上的两个氮原子作为双亲核试剂，与苯基偶氮丙二腈，在甲醇钠强碱的条件下直接合成嘧啶环得到中间体3，中间体3用钯碳或雷尼镍做催化剂加氢还原得到三胺中间体4，中间体4的5-位的氨基具有较强的亲核性，在碱性条件下直接与氯甲酸甲酯反应得到中间体5，中间体5用钠氢或六甲...
【技术保护点】
一种利奥西呱的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：a、首先将1‑(2‑氟苄基)‑1H‑吡唑并[3,4‑b]吡啶‑3‑甲脒盐酸盐即化合物1加入反应容器中，然后加入溶剂和强碱加热至回流；在回流状态下滴加2‑氨基丙二酰胺即化合物2溶液，滴加时间为20～40min，滴加完后进行回流反应2～4h；反应后所得反应液经过处理得到2‑[1‑(2‑氟苄基)‑1H‑吡唑并[3,4‑b]吡啶‑3‑基]嘧啶‑4,5,6‑三胺即化合物3；所述化合物1、化合物2和强碱三者之间的摩尔比为1：0.9～1.1:1～1.5；所述化合物1与溶剂二者之间加入量的比例为1g：5～10mL；所述化合物2溶...
【技术特征摘要】
1.一种利奥西呱的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：a、首先将1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐即化合物1加入反应容器中，然后加入溶剂和强碱加热至回流；在回流状态下滴加2-氨基丙二酰胺即化合物2溶液，滴加时间为20～40min，滴加完后进行回流反应2～4h；反应后所得反应液经过处理得到2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-4,5,6-三胺即化合物3；所述溶剂为甲醇或乙醇，所述强碱为甲醇钠、乙醇钠或氢化钠；所述化合物1、化合物2和强碱三者之间的摩尔比为1：0.9～1.1:1～1.5；所述化合物1与溶剂二者之间加入量的比例为1g：5～10mL；所述化合物2溶液是由化合物2与溶剂按照1g：5mL的比例混合溶解配制而成；b、将步骤a中所得化合物3和碳酸二甲酯即化合物4溶于甲醇中，然后在20～30℃下搅拌反应5～8h；反应后所得反应液经浓缩、析晶，得到化合物5即4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基氨基甲酸甲酯；所述化合物3与化合物4之间的摩尔比为1：0.9～1.3；所述化合物3与甲醇二者之间加入量的比例为1g：5～10mL；c、将步骤b所得化合物5和强碱溶于甲醇中，然后在-10～0℃下滴加碘甲烷，滴加时间为10～30min；滴加完后在-5～5℃下搅拌反应2～5h，接着升温至20～30℃继续反应1～3h；反应后所得反应液经分层、萃取、浓缩和析晶，得到利奥西呱粗品；所述强碱为甲醇钠、乙醇钠或氢化钠；所述化合物5、碘甲烷和强碱三者之间加入量的摩尔数比为1：0.9～1.1:1.5～2.0；所述化合物5与甲醇二者之间加入量的比例为1g：5～10mL；d、将步骤c所得利奥西呱粗品采用乙醇和二甲基亚砜DMSO体系进行重结晶，得到利奥西呱精制品。2.根据权利要求1所述的利奥西呱的制备方法，其特征在于：步骤a中进...
【专利技术属性】
技术研发人员：毛影，毕天昊，李锦华，刘志庆，娄丽丽，张佳美，
申请(专利权)人：郑州大明药物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：河南;41
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