一种利奥西呱的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种利奥西呱的制备方法。首先以1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐和2-氨基丙二酰胺为基本原料，加入强碱和溶剂进行回流反应，制得2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-4,5,6-三胺即化合物3；然后以化合物3和碳酸二甲酯为基本原料，溶于甲醇中反应，制得4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基氨基甲酸甲酯即化合物5，最后将化合物5和强碱溶于甲醇中，并加入碘甲烷反应，制得利奥西呱粗品，对其重结晶，得到利奥西呱精制品。本发明专利技术制备方法总收率较高、操作简化、易于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种利奥西呱的制备方法一、
：本专利技术涉及一种抗血栓栓塞性疾病药物的合成方法，具体涉及一种利奥西呱的制备方法。二、
技术介绍
：利奥西呱(riociguat)是用于治疗肺动脉高压(pulmonaryhypertension，PH)药物，主要针对慢性血栓栓塞性肺动脉高压(chronicthrom-boembolicpulmonaryhypertension,CTEPH)和肺动脉高压(pulmonaryarterialhypertension，PAH)，其化学名称为：N-[4,6-二氨基-2-[1-[(2-氟苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基]-N-甲基氨基甲酸甲酯，其结构式如下所示。目前，现有利奥西呱的合成方法是以1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐上的两个氮原子作为双亲核试剂，与苯基偶氮丙二腈，在甲醇钠强碱的条件下直接合成嘧啶环得到中间体3，中间体3用钯碳或雷尼镍做催化剂加氢还原得到三胺中间体4，中间体4的5-位的氨基具有较强的亲核性，在碱性条件下直接与氯甲酸甲酯反应得到中间体5，中间体5用钠氢或六甲基二硅基胺基锂去氢再用碘甲烷甲基化，得到利奥西呱(参见CN1665811A；US7173037B2)，其合成路线如下所示：现有合成方法存在以下缺陷：(1)第一步用二甲基甲酰胺DMF做反应溶剂，溶剂回收困难，含DMF的大量废水污染严重；(2)第二步产品含量低，杂质多，某些杂质容易带到最终产品，导致最终产品新增杂质多，纯化困难；(3)第三步用吡啶做溶剂，味道大，毒性大；(4)第四步中，中间体5总会有部分残留，很难反应完全，成为最终产品中一个主要的大杂质(原研药物中约为0.04％,这由合成方法导致的，增加六甲基二硅基胺基锂和碘甲烷的量会导致水解和其它杂质生成，并且增加较大成本，过少则原料残留较多，无法精制合格或多次结晶损失较大)，这一杂质和目的产物利奥西呱性质相近，导致精制困难，单杂难以控制到0.1％以下。现有文献一般采用柱层析的方法提高目的产物的纯度，这增加了生产成本，难以适应工业上的放大生产，或者采用多种溶剂体系结晶，这会导致产品回收率极低，也不具备工业生产上的应用价值。因此，若要通过现有的合成工艺方法得到含量99％以上、单杂小于0.05％的药用级别的利奥西呱纯品，生产成本是非常高的，放大生产更是存在很多技术问题要解决。由于存在上述缺陷，使得对于现有的利奥西呱的合成方法和生产工艺迫切需要做进一步的改进和优化，以便能够大规模、低成本合成高纯度的利奥西呱，这也是该
内的研究热点和重点之一，更是本专利技术得以完成的动力和出发点所在。三、
技术实现思路
：本专利技术要解决的技术问题是：为了克服利奥西呱现有合成技术中存在的总收率低、操作麻烦和纯化困难等技术问题，本专利技术提供一种总收率较高、操作简化、易于工业化生产的利奥西呱的制备方法。为了解决上述问题，本专利技术采取的技术方案为：本专利技术提供一种利奥西呱的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：a、首先将1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐即化合物1加入反应容器中，然后加入溶剂和强碱加热至回流；在回流状态下滴加2-氨基丙二酰胺即化合物2溶液，滴加时间为20～40min，滴加完后进行回流反应2～4h；反应后所得反应液经过处理得到2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-4,5,6-三胺即化合物3；所述化合物1、化合物2和强碱三者之间的摩尔比为1：0.9～1.1:1～1.5；所述化合物1与溶剂二者之间加入量的比例为1g：5～10mL；所述化合物2溶液是由化合物2与溶剂按照1g：5mL的比例混合溶解配制而成；该步骤的化学反应式如下：b、将步骤a中所得化合物3和碳酸二甲酯即化合物4溶于甲醇中，然后在20～30℃下搅拌反应5～8h；反应后所得反应液经浓缩、析晶，得到化合物5即4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基氨基甲酸甲酯(该化合物5详见参考文献WO2003095451A1)；所述化合物3与化合物4之间的摩尔比为1：0.9～1.3；所述化合物3与甲醇二者之间加入量的比例为1g：5～10mL；该步骤的化学反应式如下：c、将步骤b所得化合物5和强碱溶于甲醇中，然后在-10～0℃下滴加碘甲烷，滴加时间为10～30min；滴加完后在-5～5℃下搅拌反应2～5h，接着升温至20～30℃继续反应1～3h；反应后所得反应液经分层、萃取、浓缩和析晶，得到利奥西呱粗品；所述化合物5、碘甲烷和强碱三者之间加入量的摩尔数比为1：0.9～1.1:1.5～2.0；所述化合物5与甲醇二者之间加入量的比例为1g：5～10mL；该步骤的化学反应式如下：d、将步骤c所得利奥西呱粗品采用乙醇和二甲基亚砜DMSO体系进行重结晶，得到利奥西呱精制品。根据上述的利奥西呱的制备方法，步骤a中所述溶剂为甲醇或乙醇。根据上述的利奥西呱的制备方法，步骤a中所述强碱为甲醇钠、乙醇钠或氢化钠。根据上述的利奥西呱的制备方法，步骤a中进行回流反应的温度为60～65℃。根据上述的利奥西呱的制备方法，步骤a中所述反应后所得反应液经过处理得到化合物3，处理具体操作为：将所得反应液降至室温，然后减压蒸除溶剂，所得剩余物中加入体积数为剩余物质量数2～4倍的乙酸乙酯、析出固体；然后进行过滤，所得滤饼依次采用水和乙酸乙酯进行洗涤、过滤，过滤后所得固体在60～80℃、真空度为0.08～0.095MPa的条件下干燥5h，得到化合物3。根据上述的利奥西呱的制备方法，步骤b中所述浓缩、结晶的具体操作过程为：将反应后所得反应液在40～60℃、真空度0.08～0.095MPa条件下减压蒸除溶剂，剩余物中加入乙酸乙酯进行搅拌，析出固体过滤，所得滤饼于60～80℃、真空度为0.08～0.095MPa下干燥5h，得到化合物5。根据上述的利奥西呱的制备方法，步骤c中所述强碱为甲醇钠、乙醇钠或氢化钠。根据上述的利奥西呱的制备方法，步骤c中所述反应液经分层、萃取、浓缩和析晶，具体操作过程为：所得反应液中加入饱和氯化铵淬灭反应、分层，取有机相，水相用乙酸乙酯萃取两次；合并所得有机相，将有机相在60～70℃、真空度0.08～0.095MPa下减压蒸除溶剂，所得剩余物中加入水进行搅拌，析出固体进行过滤，所得滤饼于60～80℃、真空度0.08～0.095MPa下干燥12～20h。根据上述的利奥西呱的制备方法，步骤d中重结晶的具体操作为：将利奥西呱粗品加入反应器中，然后加入无水乙醇加热至75～80℃，接着加入二甲基亚砜DMSO至固体溶解，并加入活性炭回流反应30min，反应后进行热过滤，所得滤液冷却至20℃，搅拌析晶5h；析晶后过滤，所得滤饼于60～80℃、真空度0.08～0.095MPa下干燥12～20h，得到利奥西呱成品；所述利奥西呱粗品与无水乙醇、DMSO之间加入量的比例为1g：20mL：10mL；所述利奥西呱粗品与活性炭之间加入的质量比例为20：0.8～1.2。本专利技术的积极有益效果：1、本专利技术以1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐为起始原料，经一步反应直接制得三胺中间体，避本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种利奥西呱的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：a、首先将1‑(2‑氟苄基)‑1H‑吡唑并[3,4‑b]吡啶‑3‑甲脒盐酸盐即化合物1加入反应容器中，然后加入溶剂和强碱加热至回流；在回流状态下滴加2‑氨基丙二酰胺即化合物2溶液，滴加时间为20～40min，滴加完后进行回流反应2～4h；反应后所得反应液经过处理得到2‑[1‑(2‑氟苄基)‑1H‑吡唑并[3,4‑b]吡啶‑3‑基]嘧啶‑4,5,6‑三胺即化合物3；所述化合物1、化合物2和强碱三者之间的摩尔比为1：0.9～1.1:1～1.5；所述化合物1与溶剂二者之间加入量的比例为1g：5～10mL；所述化合物2溶液是由化合物2与溶剂按照1g：5mL的比例混合溶解配制而成；b、将步骤a中所得化合物3和碳酸二甲酯即化合物4溶于甲醇中，然后在20～30℃下搅拌反应5～8h；反应后所得反应液经浓缩、析晶，得到化合物5即4,6‑二氨基‑2‑[1‑(2‑氟苄基)‑1H‑吡唑并[3,4‑b]吡啶‑3‑基]‑5‑嘧啶基氨基甲酸甲酯；所述化合物3与化合物4之间的摩尔比为1：0.9～1.3；所述化合物3与甲醇二者之间加入量的比例为1g：5～10mL；c、将步骤b所得化合物5和强碱溶于甲醇中，然后在‑10～0℃下滴加碘甲烷，滴加时间为10～30min；滴加完后在‑5～5℃下搅拌反应2～5h，接着升温至20～30℃继续反应1～3h；反应后所得反应液经分层、萃取、浓缩和析晶，得到利奥西呱粗品；所述化合物5、碘甲烷和强碱三者之间加入量的摩尔数比为1：0.9～1.1:1.5～2.0；所述化合物5与甲醇二者之间加入量的比例为1g：5～10mL；d、将步骤c所得利奥西呱粗品采用乙醇和二甲基亚砜DMSO体系进行重结晶，得到利奥西呱精制品。...

【技术特征摘要】
1.一种利奥西呱的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：a、首先将1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐即化合物1加入反应容器中，然后加入溶剂和强碱加热至回流；在回流状态下滴加2-氨基丙二酰胺即化合物2溶液，滴加时间为20～40min，滴加完后进行回流反应2～4h；反应后所得反应液经过处理得到2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-4,5,6-三胺即化合物3；所述溶剂为甲醇或乙醇，所述强碱为甲醇钠、乙醇钠或氢化钠；所述化合物1、化合物2和强碱三者之间的摩尔比为1：0.9～1.1:1～1.5；所述化合物1与溶剂二者之间加入量的比例为1g：5～10mL；所述化合物2溶液是由化合物2与溶剂按照1g：5mL的比例混合溶解配制而成；b、将步骤a中所得化合物3和碳酸二甲酯即化合物4溶于甲醇中，然后在20～30℃下搅拌反应5～8h；反应后所得反应液经浓缩、析晶，得到化合物5即4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基氨基甲酸甲酯；所述化合物3与化合物4之间的摩尔比为1：0.9～1.3；所述化合物3与甲醇二者之间加入量的比例为1g：5～10mL；c、将步骤b所得化合物5和强碱溶于甲醇中，然后在-10～0℃下滴加碘甲烷，滴加时间为10～30min；滴加完后在-5～5℃下搅拌反应2～5h，接着升温至20～30℃继续反应1～3h；反应后所得反应液经分层、萃取、浓缩和析晶，得到利奥西呱粗品；所述强碱为甲醇钠、乙醇钠或氢化钠；所述化合物5、碘甲烷和强碱三者之间加入量的摩尔数比为1：0.9～1.1:1.5～2.0；所述化合物5与甲醇二者之间加入量的比例为1g：5～10mL；d、将步骤c所得利奥西呱粗品采用乙醇和二甲基亚砜DMSO体系进行重结晶，得到利奥西呱精制品。2.根据权利要求1所述的利奥西呱的制备方法，其特征在于：步骤a中进...

【专利技术属性】
技术研发人员：毛影，毕天昊，李锦华，刘志庆，娄丽丽，张佳美，
申请(专利权)人：郑州大明药物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：河南;41