新的3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮和2，3-二氢-异吲哚-1-酮化合物制造技术

本发明专利技术提供新的具有通式(I)的化合物，其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14，A，B，m，n和p如本文所述，包括所述化合物的组合物和使用所述化合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新的3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮和2,3-二氢-异吲哚-1-酮化合物本专利技术涉及可用于在哺乳动物中治疗或预防的有机化合物，并特别地涉及用于治疗或预防慢性肾病，充血性心力衰竭，高血压，原发性醛固酮症和库欣综合征的醛固酮合酶抑制剂。本专利技术提供新的式(I)的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地选自H，烷基和环烷基；R5，R6，R7和R9独立地选自H，烷基，卤素和羟基；R8和R11一起形成-CH2-CH2-；R10是H或R10和R11一起形成-(CH2)w-；A是-C(O)-或-S(O)2-；B是-C-或-N-；R12是烷基，环烷基或取代的杂芳基，其中取代的杂芳基被一至三个独立地选自H，烷基，环烷基，羟基，烷氧基，氰基和卤素的取代基取代；R13是卤素，氰基，烷氧基或卤代烷氧基；R14是H，烷基或卤素；m，n和p独立地选自零和1；w是1，2或3；条件是2-[5-(1-乙酰基-吡咯烷-3-基)-吡啶-3-基]-5-氯-3，3-二甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮和2-(1′-乙酰基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]联吡啶-5-基)-5-氯-3，3-二甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮不包括在内；及其药用盐。本文中专利技术人描述醛固酮合酶的抑制剂，其具有保护使不受由绝对或相对过量的醛固酮导致的器官/组织损害的潜能。高血压侵袭发达国家中约20％的成人人口。在60岁以上的人群中，该百分比升高至高于60％。高血压患者显示升高的其他生理学上并发症的风险，所述并发症包括卒中，心肌梗死，心房纤维性颤动，心力衰竭，外周血管病和肾损伤。肾素血管紧张素醛固酮系统是这样一种途径，其已关联于高血压，体积和盐分平衡，并且新近关联于在心力衰竭或肾病的晚期阶段直接贡献于末梢器官损害。ACE抑制剂和血管紧张素受体阻断剂(ARB)被成功用于提高患者生命的持续时间和质量。这些药物没有产生最大的保护。在较大数量的患者中，ACE和ARB导致所谓的醛固酮突破，即这样一种现象，其中醛固酮水平在首先初始下降后，返回病理水平。已经显示不适宜地升高的醛固酮水平(涉及盐分摄入/水平)的有害结果可以通过用盐皮质激素受体拮抗物的醛固酮阻断而最小化。预期醛固酮合成的直接抑制提供甚至更好的保护，因为其还将减少醛固酮的非基因组影响。醛固酮对Na/K输送的影响导致增加的钠和水的重吸收和肾脏中钾的分泌。总体上这导致增加的血量和因而增加的血压。在其在调节肾钠重吸收中的作用以外，醛固酮可以对肾脏，心脏和血管系统，特别是在“高钠”情况下施加有害影响。已经显示：在这种情况下，醛固酮导致增加的氧化应激，其最终可能贡献于器官损害。醛固酮注入到危及肾的安全的大鼠(通过高盐分处理或通过单侧肾切除术)中诱导对肾脏的广泛损伤，包括肾小球扩增，足细胞损伤，间质性炎，肾小球膜细胞增殖和纤维化，其由蛋白尿反映。更特别地，醛固酮显示为增加肾脏中粘附分子ICAM-1的表达。ICAM-1关键性包含于肾小球炎中。类似地，醛固酮显示为增加炎性细胞因子如白细胞介素IL-1b和IL-6，MCP-1和骨桥蛋白的表达。在细胞水平上，证明了在血管成纤维细胞中，醛固酮增加I型胶原mRNA的表达，所述I型胶原mRNA是一种纤维化的介质。醛固酮还刺激在大鼠肾小球膜细胞中的IV型胶原累积并诱导在平滑肌细胞中的纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)表达。总之，醛固酮已经作为肾损害中涉及的关键激素出现。醛固酮在介导心血管风险中起到同样重要的作用。存在以下的许多临床前证据：在各种临床前模型中MR-拮抗物(螺内酯和依普利酮)改善血压，心脏和肾功能。近来临床前研究凸显了CYP11B2对心血管和肾发病率和死亡率的重要贡献。在慢性肾病的大鼠模型(高血管紧张素II暴露；高盐分和单肾切除术)中评价了CYP11B2抑制剂FAD286和MR拮抗物螺内酯。血管紧张素II和高盐分处理导致蛋白尿，氮血症，肾血管肥大，肾小球损伤，增加的PAI-1，和骨桥蛋白mRNA表达，以及肾小管间质性纤维化。这两种药物都预防这些肾影响并减弱心脏和主动脉内侧肥大。用FAD286处理4周后，血浆醛固酮降低，而螺内酯在处理的4和8周增加醛固酮。类似地，仅螺内酯而非FAD286在主动脉和心脏中升高血管紧张素II和盐分刺激的PAI-1mRNA表达。在其他研究中，CYP11B2抑制剂FAD286在具有试验性心力衰竭的大鼠中改善血压和心血管功能和结构。在相同的研究中，FAD286显示为改善肾脏功能和形态。向患有原发性醛固酮症的患者给药口服活性的CYP11B2抑制剂，LCI699，导致以下结论：其在患有原发性醛固酮症的患者中有效地抑制CYP11B2，导致显著更低的循环醛固酮水平，并且其矫正低钾血症并温和地降低血压。对糖皮质激素轴的影响与化合物的不良选择性和皮质醇合成的潜在抑制一致。将这些数据一并考虑，支持CYP11B2抑制剂可以降低不适宜地高的醛固酮水平的概念。获得相对于CYP11B1的良好选择性对于没有对HPA轴的不期望的副作用是重要的并将区别不同的CYP11B2抑制剂。根据式(I)的本专利技术的化合物是CYPB11B2的有效抑制剂，并且呈现提高的对CYP11B2(与CYP11B1相比)的选择性以及提高的代谢稳定性。本专利技术的目的是式(I)化合物和它们的上述盐和酯以及它们作为治疗活性物质的用途，用于制备所述化合物的方法，中间体，药物组合物，含有所述化合物、它们的药用盐或酯的药物，所述化合物、盐或酯用于治疗或预防疾病的用途，特别是用于治疗或预防慢性肾病，充血性心力衰竭，高血压，原发性醛固酮症和库欣综合征的用途以及所述化合物、盐或酯用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防慢性肾病，充血性心力衰竭，高血压，原发性醛固酮症和库欣综合征。术语“烷基”表示1至12个碳原子的单价直链或支链饱和烃基。在特别的实施方案中，烷基具有1至7个碳原子，并且在更特别的实施方案中具有1至4个碳原子。烷基的实例包括甲基，乙基，丙基和异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，和。特别的烷基包括甲基，乙基，丙基和异丙基。最特别的烷基是甲基和乙基。术语“环烷基”表示具有3至10个环碳原子的单价饱和单环烃基。在特别的实施方案中，环烷基表示具有3至8个环碳原子的单价饱和单环烃基。环烷基的实例有环丙基，环丁基，环戊基，环己基或环庚基。特别的环烷基是环丙基。术语“卤素”和“卤代”在本文中可互换地使用，并且表示氟，氯，溴，或碘。特别的卤素是氯和氟。特别的卤素是氯。术语“杂芳基”表示5至12个环原子的一价芳族杂环单-或双环体系，所述5至12个环原子包含1，2，3或4个选自N，O和S的杂原子，剩余环原子是碳。杂芳基的实例包括吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，唑基，噻唑基，三唑基，二唑基，噻二唑基，四唑基，吡啶基，吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，嘧啶基，三嗪基，氮杂基，二氮杂基，异唑基，苯并呋喃基，异噻唑基，苯并噻吩基，吲哚基，异吲哚基，异苯并呋喃基，苯并咪唑基，苯并唑基，苯并异唑基，苯并噻唑基，苯并异噻唑基，苯并二唑基，苯并噻二唑基，苯并三唑基，嘌呤基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基和喹喔啉基。特别的杂芳基是吡啶基。另外特别的杂芳基是咪唑基，异唑基，唑基，吡唑基和嘧啶基。进一步特别的杂芳基是吡啶基和吡唑基。术语“羟基”表示本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物其中R1，R2，R3和R4独立地选自H，烷基和环烷基；R5，R6，R7和R9独立地选自H，烷基，卤素和羟基；R8和R11一起形成‑CH2‑CH2‑；R10是H或R10和R11一起形成‑(CH2)w‑；A是‑C(O)‑或‑S(O)2‑；B是‑C‑或‑N‑；R12是烷基，环烷基或取代的杂芳基，其中取代的杂芳基被一至三个独立地选自H，烷基，环烷基，羟基，烷氧基，氰基和卤素的取代基取代；R13是卤素，氰基，烷氧基或卤代烷氧基；R14是H，烷基或卤素；m，n和p独立地选自零和1；w是1，2或3；条件是2‑[5‑(1‑乙酰基‑吡咯烷‑3‑基)‑吡啶‑3‑基]‑5‑氯‑3，3‑二甲基‑2，3‑二氢‑异吲哚‑1‑酮和2‑(1′‑乙酰基‑1′，2′，3′，4′，5′，6′‑六氢‑[3，4′]联吡啶‑5‑基)‑5‑氯‑3，3‑二甲基‑2，3‑二氢‑异吲哚‑1‑酮不包括在内；及其药用盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.05.27 CN PCT/CN2013/0762761.式(I)的化合物其中R1，R2，R3和R4独立地选自H，C1-7烷基和C3-8环烷基；R5，R6，R7和R9独立地选自H，C1-7烷基，卤素和羟基；R8和R11一起形成-CH2-CH2-；R10是H或R10和R11一起形成-(CH2)w-；A是-C(O)-或-S(O)2-；B是-CH-或-N-；R12是C1-7烷基，C3-8环烷基或取代的杂芳基，其中取代的杂芳基被一至三个独立地选自H，C1-7烷基，C3-8环烷基，羟基，C1-7烷氧基，氰基和卤素的取代基取代；R13是卤素，氰基，C1-7烷氧基或卤代C1-7烷氧基；R14是H，C1-7烷基或卤素；m，n和p独立地选自零和1；w是1，2或3；条件是2-[5-(1-乙酰基-吡咯烷-3-基)-吡啶-3-基]-5-氯-3，3-二甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮和2-(1′-乙酰基-1′，2′，3′，4′，5’，6′-六氢-[3，4′]联吡啶-5-基)-5-氯-3，3-二甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮不包括在内；其中“杂芳基”表示5至12个环原子的一价芳族杂环单-或双环体系，所述5至12个环原子包含1，2，3或4个选自N，O和S的杂原子，剩余环原子是碳，及其药用盐。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1和R2独立地选自H和C1-7烷基。3.根据权利要求1和2中任一项所述的化合物，其中R1和R2是C1-7烷基。4.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中R1和R2是甲基。5.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中m和n是零。6.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中p是1。7.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中R7是H或卤素。8.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中R7是H。9.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中R9是H。10.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中R10是H。11.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中A是-S(O)2-。12.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中R12是C1-7烷基或C3-8环烷基。13.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中R12是C1-7烷基。14.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中R12是乙基，丙基，异丙基。15.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中R12是乙基。16.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中R13是氯。17.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中R14是H。18.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中R1和R2是甲基，R7，R9，R10和R14是H，R13是氯，A是-S(O)2-，m和n是零，p是1并且R12是C1-7烷基或C3-8环烷基。19.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中R1和R2是甲基，R7，R9，R10和R14是H，R13是氯，A是-S(O)2-，m和n是零，p是1并且R12是C1-7烷基。20.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，所述化合物选自5-氯-3，3-二甲基-2-[5-(1-丙酰基哌啶-4-基)吡啶-3-基]异吲哚-1-酮；5-氯-2-[5-(1-乙基磺酰基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-3，3-二甲基异吲哚-1-酮；5-氯-3，3-二甲基-2-[5-(1-甲基磺酰基哌啶-4-基)吡啶-3-基]异吲哚-1-酮；5-氯-2-[5-(1-乙基磺酰基哌啶-3-基)吡啶-3-基]-3，3-二甲基异吲哚-1-酮；5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[(3R或3S)-1-甲基磺酰基哌啶-3-基]吡啶-3-基]异吲哚-1-酮；5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[(3S或3R)-1-甲基磺酰基哌啶-3-基]吡啶-3-基]异吲哚-1-酮；5-氯-2-[5-(1-乙基磺酰基吡咯烷-3-基)吡啶-3-基]-3，3-二甲基异吲哚-1-酮；5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[(3R或3S)-1-丙基磺酰基吡咯烷-3-基]吡啶-3-基]异吲哚-1-酮；5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[(3S或3R)-1-丙基磺酰基吡咯烷-3-基]吡啶-3-基]异吲哚-1-酮；5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[(3R或3S)-1-丙-2-基磺酰基吡咯烷-3-基]吡啶-3-基]异吲哚-1-酮；5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[(3S或3R)-1-丙-2-基磺酰基吡咯烷-3-基]吡啶-3-基]异吲哚-1-酮；5-氯-2-[5-[(3R或3S)-1-环丙基磺酰基吡咯烷-3-基]吡啶-3-基]-3，3-二甲基异吲哚-1-酮；5-氯-2-[5-[(3S或3R)-1-环丙基磺酰基吡咯烷-3-基]吡啶-3-基]-3，3-二甲基异吲哚-1-酮；5-氯-2-[5-(3-氟-1-丙-2-基磺酰基吡咯烷-3-基)吡啶-3-基]-3，3-二甲基异吲哚-1-酮；5-氯-3，3-二甲基-2-[5-(1-丙基磺酰基哌啶-4-基)吡啶-3-基]异吲哚-1-酮；5-氯-3，3-二甲基-2-[5-(1-丙-2-基磺酰基哌啶-4-基)吡啶-3-基]异吲哚-1-酮；5-氯-2-[5-(1-环丙基磺酰基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-3，3-二甲基异吲哚-1-酮；5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[1-(4-甲基吡啶-3-羰基)哌啶-4-基]吡啶-3-基]异吲哚-1-酮；5-氯-2-[5-[1-(3-氯吡啶-4-羰基)哌啶-4-基]吡啶-3-基]-3，3-二甲基异吲哚-1-酮；5-氯-2-[5-[1-(3-氯吡啶-2-羰基)哌啶-4-基]吡啶-3-基]-3，3-二甲基异吲哚-1-酮；5-氯-2-[5-(1-乙基磺酰基哌啶-4-基)吡...

【专利技术属性】
技术研发人员：约翰尼斯·埃比，库尔特·阿姆雷因，陈文明，佰努瓦·霍恩斯普格，贝恩德·库恩，李东波，刘永福，汉斯·P·梅尔基，赖纳·E·马丁，亚历山大·V·迈韦格，谭雪菲，王利莎，吴俊，周明伟，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH