Ｈｓｐ９０抑制剂用于治疗膀胱癌，结肠癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、阴道癌、卵巢癌、胰腺癌、肾癌、胃癌、胃肠道癌、前列腺癌、头颈癌、腹腔癌、甲状腺癌、骨癌、脑癌、中枢神经系统癌症和／或血液的癌症，和／或用于治疗骨髓增生异常综合征、系统性肥大细胞增生病、希佩尔－林道综合征、多中心型Ｃａｓｔｌｅｍａｎ病和／或银屑病的应用。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及Hsp90抑制剂在制备用于治疗癌症的药物组合物中的应用。相关
技术介绍
热休克蛋白90(Hsp90)被认为是一个新的抗癌靶点。Hsp90是普遍存在、极丰富的 (占总细胞蛋白质的1-2% )、关键的蛋白，其功能为确保客户蛋白的构象的稳定性、形状和功能的分子侣伴。抑制Hsp90内在的腺苷三磷酸酶活性破坏Hsp90-客户蛋白相互作用，导致其经由泛素蛋白酶体通路降解。Hsp90客户蛋白的亚类，诸如Raf、AKT、⑶K4和EGFR家族(包括ErbB^，为致癌信号分子，它关键性地参与了细胞生长、分化和凋亡过程，这些过程在癌细胞中是最重要的。据信采用Hsp90抑制剂对多种肿瘤蛋白的同时降解从而产生所观测的抗肿瘤作用。Hsp90侣伴蛋白家族由四个成员组成Hsp90a和Hsp90 β都位于细胞浆，GRP94 位于内质网，且TRAPl位于线粒体(Csermely等人，1998)。Hsp90是最丰富的细胞侣伴蛋白，占总蛋白质的约-2% (Jakob和Buchner，1994)。在应激蛋白质中，Hsp90是独特的，因为它不为大多数多肽类的生源合成所需要(Nathan等人，1997)。其细胞靶点，也称为客户蛋白，是在生长控制、细胞存活和组织发育中起关键作用的构象上不稳定的信号转导蛋白(Pratt 和 Toft, 2003)。Hsp90侣伴蛋白在其N-末端域具有保守的ATP-结合位点(Chene，2002)，属于一个小的腺苷三磷酸酶亚族，称为DNA Gyrase、Hsp90、组氨酸激酶和MutL (GHKL)亚族(Dutta 和^iouye，2000)。Hsp90的伴侣(折叠)活性取决于其腺苷三磷酸酶活性，该活性对于分离的酶而言是弱的。然而已有报道显示当Hsp90与被称作共-侣伴蛋白的蛋白质结合时， 其腺苷三磷酸酶活性增强(Kamal等人，200 。因此，在体内，Hsp90蛋白作为大的、机能蛋白复合体(dynamic protein complexes)的亚单位。Hsp90对于真核细胞存活是必需的，且其在许多肿瘤中过度表达。专利技术概述本专利技术涉及用式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐或前药治疗增殖性疾病诸如癌症权利要求1.Hsp90抑制剂在制备药物组合物中的应用，所述药物组合物用于治疗膀胱癌、结肠癌、直肠癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、阴道癌、卵巢癌、胰腺癌、肾癌、胃癌、胃肠道癌、前列腺癌、 头颈癌、皮肤癌、腹腔癌、甲状腺癌、骨癌、脑癌、中枢神经系统癌症、内分泌系统癌症、甲状腺癌、肾上腺癌和/或血液的癌症和/或骨髓增生异常综合征、系统性肥大细胞增生病、希佩尔-林道综合征、多中心型Castleman病和/或银屑病。2.依据权利要求1的应用，其中所述Hsp90抑制剂是式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐或前药3.依据权利要求1或2的应用，其中所述Hsp90抑制剂是式(III)化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐或前药4.Hsp90抑制剂在治疗膀胱癌、结肠癌、直肠癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、阴道癌、卵巢癌、胰腺癌、肾癌、胃癌、胃肠道癌、前列腺癌、头颈癌、皮肤癌、腹腔癌、甲状腺癌、骨癌、脑癌、中枢神经系统癌症、内分泌系统癌症、甲状腺癌、肾上腺癌和/或血液的癌症和/或骨髓增生异常综合征、系统性肥大细胞增生病、希佩尔-林道综合征、多中心型Castleman病和/或银屑病中的应用。5.权利要求4的应用，其中所述Hsp90抑制剂是式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐或前药6.权利要求4或5的应用，其中Hsp90抑制剂是式(III)化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐或前药7.治疗患有膀胱癌、结肠癌、直肠癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、阴道癌、卵巢癌、胰腺癌、肾癌、胃癌、胃肠道癌、前列腺癌、头颈癌、皮肤癌、腹腔癌、甲状腺癌、骨癌、脑癌、中枢神经系统癌症、内分泌系统癌症、甲状腺癌、肾上腺癌和/或血液的癌症和/或骨髓增生异常综合征、系统性肥大细胞增生病、希佩尔-林道综合征、多中心型Castleman病和/或银屑病的人的方法，所述方法包括向所述需要该治疗的人施用有效对抗膀胱癌、结肠癌、直肠癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、阴道癌、卵巢癌、胰腺癌、肾癌、胃癌、胃肠道癌、前列腺癌、头颈癌、皮肤癌、腹腔癌、甲状腺癌、骨癌、脑癌、中枢神经系统癌症、内分泌系统癌症、甲状腺癌、肾上腺癌和/或血液的癌症和/或骨髓增生异常综合征、系统性肥大细胞增生病、希佩尔-林道综合征、多中心型Castleman病和/或银屑病的剂量的Hsp90抑制剂。8.权利要求7的方法，其中所述Hsp90抑制剂是式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐或前药9.依据权利要求7或8的方法，其中所述Hsp90抑制剂是式(III)化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐或前药10.用于治疗膀胱癌、结肠癌、直肠癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、阴道癌、卵巢癌、胰腺癌、肾癌、胃癌、胃肠道癌、前列腺癌、头颈癌、皮肤癌、腹腔癌、甲状腺癌、骨癌、脑癌、中枢神经系统癌症、内分泌系统癌症、甲状腺癌、肾上腺癌和/或血液的癌症和/或骨髓增生异常综合征、系统性肥大细胞增生病、希佩尔-林道综合征、多中心型Castleman病和/或银屑病的 Hsp90抑制剂。11.权利要求10的Hsp90抑制剂，其中所述Hsp90抑制剂如权利要求2或3中所述。12.权利要求2的应用，其中所述Hsp90抑制剂是(R) -2-氨基-7- -4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并嘧啶-5-酮，(S) -2-氨基-6-苄基-7- -4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并嘧啶-5-酮，(R) -2-氨基-7- -4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并W，3-d]嘧啶-5-酮，(R)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟-苯基)-6-_4_甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并嘧啶-5-酮，(R) -2-氨基-7- -4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并W，3-d]嘧啶-5-酮，(R) -2-氨基-7- -4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并嘧啶-5-酮，2-氨基-7- -4，6- 二甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并嘧啶-5-酮，2-氨基-7--4，6- 二甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并W，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7--4-甲基_7，8_ 二氢吡啶并嘧啶-5(6H)_ 酮，2-氨基-7--4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并嘧啶-5-酮，(R) -2-氨基-7- -4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并W，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- -4，6- 二甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并嘧啶-5-酮，2-氨基-7--4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并嘧啶-5-酮，2-氨基-7-(5，2’ -二氟-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并嘧啶-5-酮，2-氨基-7- (5-氟_2，-三氟甲氧基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并 嘧啶-5-酮，2-氨基-7- -4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并嘧啶-5-酮，2-氨基-7- -4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并 嘧啶-5-酮，2-氨基-7-(4-氟-2-异喹啉-4-基-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．Ｈｓｐ９０抑制剂在制备药物组合物中的应用，所述药物组合物用于治疗膀胱癌、结肠癌、直肠癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、阴道癌、卵巢癌、胰腺癌、肾癌、胃癌、胃肠道癌、前列腺癌、头颈癌、皮肤癌、腹腔癌、甲状腺癌、骨癌、脑癌、中枢神经系统癌症、内分泌系统癌症、甲状腺癌、肾上腺癌和／或血液的癌症和／或骨髓增生异常综合征、系统性肥大细胞增生病、希佩尔－林道综合征、多中心型Ｃａｓｔｌｅｍａｎ病和／或银屑病。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：C·加西亚埃切维里亚，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH
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