治疗自身炎性疾病的ICE抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及治疗自身炎性疾病的方法和组合物。本发明专利技术也涉及评价ＩＣＥ抑制剂治疗自身炎性疾病的能力的测定法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉参考本申请根据35 U.S.C.119(e)要求2004年5月27日提交的美国临时专利申请No.60/574,993的利益，其公开内容引用在此作为参考。
技术介绍
自身炎性疾病是一组相关的病症，包括Muckle-Wells综合征(MWS)、家族性寒性自身炎性综合征(FCAS)(也被称为家族性冷性荨麻疹或FCU)、家族性地中海热(FMF)、慢性婴儿神经性皮肤与关节综合征(CINCAS)、a.k.a.始于新生期的多系统炎性疾病(NOMID)、TNFR1-有关的周期综合征(TRAPS)、超lgD周期热综合征(HIDS)和Blau氏综合征(Gumucio等人，Clin.Exp.Rheumatol.20S-45-S-53，2002)。这些病症具有不同的遗传和表型特征，但是都具有一些临床表现特性，包括发热、荨麻疹、关节痛、浆膜炎、系统性淀粉样变性作为共同的并发症、强烈的急性期响应和病患组织中突出的中性白细胞增多。这些病症是由编码各种参与细胞信号传导的蛋白质的基因的突变所导致的，主要是参与白介素-1β转化酶(ICE，a.k.a.天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-1)活化调节的那些。ICE是转化无活性前体白介素-1β原(pro-IL-1β)为活性细胞因子白介素-1β(IL-1β)以及pro-IL-18为成熟活性IL-18的蛋白酶。在这些调控性基因和蛋白质中，例如有基因CAIS1，它编码蛋白质cryopyrin。这种基因的突变和cryopyrin的变化改变ICE活化、随后pro-IL-1β原加工为IL-1β，导致MWS和FCAS(Hoffman等人，Nat.Genet.29301-305，2001)。IL-1β在MWS(根据推断，以及FCAS、FMF、CINCAS、NOMID、TRAPS、HIDS和其他自身炎性疾病与病症)病因中的关键作用得到MWS患者对重组人白介素-1受体拮抗剂(rhuIL-1Ra，anakinra)治疗的应答的证明，戏剧性地、迅速而持续地减少临床炎性症状、减少血清淀粉样蛋白A(急性期炎性反应物)和淀粉样蛋白的尿排泄。这种治疗尽管有效，不过其应用有限，因为它需要每日注射治疗剂。响应于阿那白滞素(anakinra)的深刻临床改善可能表明IL-1是作为疾病状态基础的关键炎性细胞因子，而且的确这类疾病状态在事实上是其遗传基础尚未被确定的自身炎性综合征。实例包括全身起始性青少年自发性关节炎(soJIA)，也被称为斯提尔氏病，和巨噬细胞活化综合征。本专利技术也涵盖这些适应症。本专利技术描述ICE/天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-1(caspase)抑制剂的用途，无论是ICE/天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-1选择性的还是对一些其他天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶(2-14)有广泛活性。这种治疗通过抑制ICE和抑制IL-1β产生，将减少MWS、FCAS、FMF、CINCAS、NOMID、TRAPS、HIDS和其他自身炎性疾病、病症或综合征的症状和其他疾病条件。尽管阿那白滞素已经显示在治疗Muckle-Wells综合征、家族性寒性自身炎性综合征、超IgD综合征和全身起始性青少年自发性关节炎上是有效的，不过阿那白滞素是一种蛋白质，因此不具备理想的药学性质。因此，需要治疗某些疾病的小分子、口服活性ICE抑制剂。这类化合物将极为有用于治疗ICE在其中起作用的上述疾病状态。
技术实现思路
本专利技术涉及治疗某些与自身炎性疾病(有时称之为自身炎性发热综合征)有关的疾病、cryopyrin-有关的周期综合征和相关综合征的化合物，例如Muckle-Wells综合征(MWS)、家族性寒性自身炎性综合征(FCAS)(也被称为家族性冷性荨麻疹或FCU)、家族性地中海热(FMF)、慢性婴儿神经性皮肤与关节综合征(CINCAS)、a.k.a.始于新生期的多系统炎性疾病(NOMID)、TNFR1-有关的周期综合征(TRAPS)、超IgD周期热综合征(HIDS)和Blau氏综合征。本专利技术也涉及治疗某些表现响应于阿那白滞素的深刻临床改善的疾病的化合物。本专利技术也涉及治疗上述疾病的方法。本专利技术也涉及鉴定可用于治疗这些疾病的成分的方法。附图说明图1A-1C描绘化合物7对FCAS患者全血产生IL-1β和IL-18的体外抑制作用，与健康志愿者比较。参见实施例18。图2描绘化合物7对MWS患者全血产生IL-1β的体外抑制作用，与健康志愿者比较。参见实施例19。图3A-3C描绘MWS患者对900mg化合物7治疗14天的临床响应，每天给药三次。图3A中，血清白介素-18在第14天平均减少55％。图3B中，血清急性期反应物蛋白质血清淀粉样蛋白A(SAA)和C-反应性蛋白(CRP)分别平均减少75％和65％。图3C中，自我报告的患者总体症状在治疗期间平均减少60％。参见实施例21。专利技术详细说明本专利技术提供本文公开的化合物及其药学上可接受的衍生物，它们特别有效地改善、治疗和/或预防某些与自身炎性综合征和相关综合征有关的疾病，包括但不限于Muckle-Wells综合征(MWS)、家族性寒性自身炎性综合征(FCAS)(也被称为家族性冷性荨麻疹或FCU)、家族性地中海热(FMF)、慢性婴儿神经性皮肤与关节综合征(CINCAS)、a.k.a.始于新生期的多系统炎性疾病(NOMID)、TNFR1-有关的周期综合征(TRAPS)、超IgD周期热综合征(HIDS)和Blau氏综合征，以及全身起始性青少年自发性关节炎(也被称为斯提尔氏病)和巨噬细胞活化综合征。与这些疾病有关的症状包括但不限于发热、荨麻疹、关节炎、浆膜炎、系统性淀粉样变性、强烈的急性期响应和病患组织中突出的中性白细胞增多。根据本专利技术的化合物可以用于治疗哺乳动物的这些疾病状态。任何抑制ICE的化合物都可以用在本专利技术的方法和组合物中。这类化合物包括选择性抑制ICE的那些化合物和抑制天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶或ICE/CED-3家族中的一种或多种酶的那些。本专利技术的化合物抑制ICE和/或降低IL-1、特别是IL-1β和IL-18水平。这些化合物能够测定例如它们抑制ICE、IL-1β和/或IL-18产生、调节IL-1和/或IL-18水平和/或影响IL-1β和/或IL-18活性的能力。测试每种这些活性的测定法是本领域已知的(参见本文实施例、WO 95/35308、WO 97/22619、WO 99/47545或WO 01/90063)。因此，这些化合物能够靶向和抑制本文所述ICE和/或IL-1介导疾病中的事件。可以用于本专利技术的化合物包括但不限于下列文献的化合物WO04/058718，WO 04/002961，WO 03/088917，WO 03/068242，WO03/042169，WO 98/16505，WO 93/09135，WO 03/106460，WO 03/103677，WO 03/104231，WO 02/085899，WO 00/55114，WO 00/55127，WO00/61542，WO 01/05772，WO 01/10383，WO 01/16093，WO 01/42216，WO 01/72707，WO 01/90070，WO 01/94351，WO 02/094263，WO 02/42278，美国专利6,18本文档来自技高网...

【技术保护点】
改善、治疗或预防受治疗者自身炎性疾病的方法，包含对所述受治疗者给予抑制ＩＣＥ的化合物或者包含所述化合物的药物组合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：JCR兰德尔，
申请(专利权)人：沃泰克斯药物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]